Né à New York, George Kennedy fait ses débuts sur scène dès l'enfance. Animateur radio durant la Seconde Guerre mondiale, il produit, réalise et interprète des émissions au sein des services radiophoniques de l'armée. Blessé, il s'installe ensuite à New York pour retrouver le monde du divertissement.

Personnage charismatique au physique imposant, George Kennedy fait sa première apparition sur grand écran dans le western Seuls sont les indomptés, en 1962, puis enchaîne avec le film culte Charade de Stanley Donen, aux côtés de Cary Grant et Audrey Hepburn. Il multiplie alors les seconds rôles pour les plus grands cinéastes, tournant pour Robert Aldrich dans Le Vol du Phénix (1965) et Les Douze salopards (1967), pour Otto Preminger dans Première victoire (1965) et Que vienne la nuit (1967) et pour Henry Hathaway dans Les Quatre fils de Katie Elder (1965).

En 1968, Richard Fleischer offre à cette véritable "gueule" le rôle de l'Inspecteur DiNatale dans son film policier L'Etrangleur de Boston, où il donne la réplique à Tony Curtis. La même année, George Kennedy connaît la consécration en obtenant l'Oscar du Meilleur second rôle pour sa prestation de prisonnier dans Luke la main froide, qui le voit côtoyer Paul Newman.

Après le succès de Luke la main froide, George Kennedy devient une vedette grâce aux films catastrophes Airport (1970), 747 en péril (1974), Les Naufragés du 747 (1976), et Airport 80 Concorde (1979), dans lequels il interprète le rôle du Capitaine Joe Patroni. Souvent choisi pour jouer des rôles de voyous ou de tyrans, comme dans Le Canardeur de Michael Cimino, il connaît pourtant un vif succès avec des comédies. A la fin des années 80, son visage est en effet associé à celui du Capitaine Ed Hocken, coéquipier du gaffeur Frank Drebin (Leslie Nielsen) dans la série des Y a-t-il un flic...

Apparaissant ensuite régulièrement à la télévision, dans les séries Dallas ou La Croisière s'amuse notamment, George Kennedy se fait plus rare sur grand écran, prêtant notamment sa voix pour le film Small Soldiers de Joe Dante et jouant devant la caméra de Wim Wenders dans Don't Come Knocking. La dernière apparition de l'acteur remonte à 2014 au générique de The Gambler, aux côtés de Mark Wahlberg.