Colm Meaney entame sa carrière d'acteur sur les planches du théâtre irlandais. Il commence à prendre des cours dès l'adolescence jusqu'à son engagement dans la Compagnie Nationale irlandaise de théâtre et travaille par la suite pour la télévision anglaise avant d'apparaître pour la première fois au cinéma dans Nailed (1981) de Bill Anderson, où il interprète un protestant. C'est en s'installant aux Etats-Unis qu'il se met à enchaîner séries et téléfilms. Le rôle de Miles O'Brien qu'il a porté pendant plus de dix ans dans Star Trek: The Next Generation lui offre la reconnaissance publique.

Sur grand écran, ce sont principalement des réalisateurs britanniques qui lui donnent sa chance. En 1988, il joue dans Gens de Dublin de John Huston, un grand classique du cinéma. Son rôle le révèle auprès de grands réalisateurs comme Alan Parker qui fait appel à lui à trois reprises pour jouer dans ses films (Bienvenue au paradis, 1990 ; Les Commitments, 1991 et Aux bons soins du Dr Kellogg en 1994). Tout en continuant à alterner entre ses rôles dans les séries et ses rôles au cinéma, Colm Meaney collabore avec Stephen Frears dans The Snapper (1993) et The Van (1996). Toujours dans les années 90, le comédien se retrouve à l'affiche de L'Anglais qui gravit une colline et descendit une montagne, de Claire Dolan. Il participe également en 1997 à un film d'action signé Simon West : Les Ailes de l'enfer. Il y interprète le personnage de l'agent Duncan Malloy aux côtés d'un brillant trio composé de Nicolas Cage, John Malkovich et John Cusack.

Avec sa carrure impressionnante, ses cheveux roux et son accent irlandais, Colm Meaney est souvent appelé à jouer des rôles de paysans ou d'ouvriers modestes, que ce soit dans des productions hollywoodiennes (Horizons lointains, 1992) ou dans des films d'auteurs européens (Mon cher ennemi, 2001). D'un genre à l'autre, l'acteur joue dans Blueberry (2003, Jan Kounen), un "western hallucinogène", puis dans un film policier intitulé Layer Cake (2005, Matthew Vaughn), dans lequel il campe un terrifiant homme de main passant à tabac le futur James Bond Daniel Craig. Éternel second rôle marquant, Colm Meaney s'affiche aussi bien pour le petit (Men in Trees : leçons de séduction) que pour le grand écran (Que justice soit faite, American Trip). En 2012, il prend part à Sans Issue, une énième variance de La Mémoire dans la peau, pour ensuite incarner le personnage de Monsieur Rousset dans Bel Ami, une adaptation cinématographique du roman homonyme de Guy de Maupassant.

De 2011 à 2016, Colm incarne Thomas "Doc" Durant, un homme d'affaires influent, dans la série télévisée Hell on Wheels. Toujours côté petite lucarne, on le voit dans Gangs of London, The Singapore Grip et Safe Harbor. Au cinéma, il participe à plusieurs films, comme A Belfast Story, Drôles de dindes, The Journey, Tolkien, The Banker, Three Day Millionaire, Saints & Sinners, Marlowe, No Way Up et Le Clan des bêtes.

En reconnaissance de sa contribution au cinéma et à la télévision, Colm Meaney reçoit le 14 février 2025 le Lifetime Achievement Award de l'Académie irlandaise du film et de la télévision (Irish Film and Television Academy).