Fan de science-fiction, d'horreur et de romans policiers, Bill Hader débute pourtant sa carrière sous le signe de la comédie, avec le Saturday Night Live. S'inspirant aussi bien des Monty Python et de Mel Brooks que des premiers films de Woody Allen, il ne tarde pas à se faire remarquer, grâce à ses apparitions dans le show, ainsi que dans divers courts métrages.

Le grand saut vers l'écran de la même taille a lieu, pour lui, en 2006, (soit un an après son entrée au Saturday Night Live), lorsqu'il rejoint le casting de Toi et moi... et Duprée, pour donner la réplique à Owen Wilson. L'année suivante, il rencontre celui dont il deviendra l'un des collaborateurs les plus fidèles : Judd Apatow, qui le dirige dans un de ses longs métrages (En cloque, mode d'emploi), et le fait apparaître dans quatre des films qu'il produit, dont SuperGrave (2007), Sans Sarah rien ne va ! et Délire Express (2008).

À côté de ça, Bill Hader donne la réplique Ben Stiller dans Tonnerre sous les Tropiques et La Nuit au musée 2, puis se glisse dans la peau d'un shaman pour faire face à Jack Black et Michael Cera dans L'An 1 : des débuts difficiles, réalisé par Harold Ramis, après avoir prêté sa voix à l'un des personnages de L'Age de glace 3 - Le Temps des dinosaures.

Enchainant les comédies (sur grand et petit écran) avec un rythme effréné, Bill Hader obtient des rôles dans les comédies SF Paul (2011) et Men in Black 3 (2012). Mais c'est principalement à la télévision qu'il est le plus actif, comme en témoignent ses prestations hilarantes dans Saturday Night Live jusqu'en 2014. Parallèlement, le comique reste très actif dans le domaine du doublage (Monstres Academy, Turbo, Vice-versa, Star Wars - Le Réveil de la Force, Sausage Party, Le Monde de Dory, Ralph 2.0).

En 2015, Judd Apatow le fait évoluer en lui proposant l'un des deux rôles principaux de sa nouvelle comédie Crazy Amy dans laquelle il donne la réplique à la comique Amy Schumer. Privilégiant les production grand public et rentables, l'acteur incarne dans Ça Chapitre 2 le personnage de Richie dans sa version adulte, qui doit à nouveau faire face au terrifiant clown tueur.