Juliette Lewis n'a que deux ans lorsque ses parents divorcent. Elle grandit au milieu de ses onze demi-frères et demi-soeurs tout en souhaitant dès son plus jeune âge devenir actrice, bien que son père, également acteur, essaie de l'en dissuader. A l'âge de quatorze ans, sans avoir pris aucun cours de comédie, elle décroche un rôle dans un sitcom comique, I married Dora, et décide de quitter le lycée (qu'elle n'aura fréquenté que trois semaines) pour se consacrer pleinement à sa carrière de comédienne.

En 1988, elle intègre la distribution de J'ai épousé une extra-terrestre aux côtés de Kim Basinger et Dan Aykroyd, avant d'être propulsée trois ans plus tard sur le devant de la scène grâce au film de Martin Scorsese, Les Nerfs à vif, où elle interprète une jeune lolita dont la famille est traquée par un dangereux psychopathe. Face à Robert De Niro, elle est étonnante, et décroche dans la foulée une nomination aux Golden Globes et aux Oscars dans la catégorie "Meilleure actrice dans un second rôle".

Les années 90 sont celles de la consécration pour la comédienne, qui démontre qu'elle sait prendre des risques en interprétant des personnages périlleux. Jeune femme préférant les hommes plus mûrs dans Maris et femmes de Woody Allen en 1992, elle incarne l'année suivante une fille déjantée et séductrice dans le thriller Kalifornia aux côtés de Brad Pitt, avant d'être la représentation fantasmatique de Ralph Fiennes dans le film futuriste Strange Days en 1995.

Mais c'est vraisemblablement par le biais du film Tueurs nés en 1994 que l'actrice devient célèbre. Dans le film d'Oliver Stone, elle incarne avec Woody Harrelson un couple de serial killers passant à la postérité grâce à la télévision. L'extrême violence du film crée le scandale et permet à Juliette Lewis de se faire un nom.

Après Une nuit en enfer en 1996, la comédienne tourne moins souvent, étant plus rigoureuse sur le choix de ses rôles. On la retrouve face à Ryan Philippe et Benicio Del Toro dans le film policier Way of the gun en 2000, puis face à Gina Gershon dans Claire's hat l'année suivante. Elle est la meilleure amie de Jennifer Lopez dans le thriller de Michael Apted, Plus jamais et joue aux cotés de Vincent Cassel dans l'adaptation de la bande dessinée Blueberry en 2003.

Juliette Lewis consacre la suite des années 2000 au cinéma indépendant américain. Elle se retrouve aux côtés de Johnny Knoxville dans Daltry Calhoun (2005), puis dans l'Aurora Borealis (2006) de James Burke avec Donald Sutherland, passant aussi par le registre de la comédie romantique avec Ma vie sans lui (2007) aux côtés de Jennifer Garner et Timothy Olyphant. Elle fait partie du grand casting féminin du film Bliss (2009) de Drew Barrymore et se retrouve dans le premier film de l'acteur Mark Ruffalo Sympathy for Delicious, l'année suivante.

En 2010, après la comédie Une famille très moderne de Josh Gordon où Jennifer Aniston et Jason Bateman essaient tant bien que mal de concevoir un enfant, Juliette Lewis joue dans le premier film de Drew Barrymore, Bliss, avant de retrouver Todd Phillips dans Date limite, réalisateur pour qui elle avait déjà tourné en 2003 dans l'adaptation de la série Starsky et Hutch.