Fils d'un architecte et d'une décoratrice, Manuel Blanc, enfant rêveur et introverti, prend goût à la comédie en jouant pour le collège La Leçon de Ionesco. Attiré par l'écriture et la mise en scène, il tourne des films en super 8 et rédige plusieurs scénarios. S'orientant finalement vers une carrière d'acteur, il intègre en 1988 le Cours Florent, puis l'école de la Rue Blanche.

En 1991, Techiné, grand découvreur de talents, le choisit pour incarner Pierrot, héros du récit initiatique J'embrasse pas, aux côtés de Philippe Noiret (qu'il retrouvera plus tard sur le tournage du Roi de Paris). Ce rôle de provincial naïf, qui rêve de devenir comédien mais sombrera dans la prostitution, vaut au jeune acteur, étonnant de fraîcheur et de sensibilité, le César du Meilleur espoir.

Manuel Blanc se voit très vite proposer des rôles forts et très différents : bourgeois accusé de parricide dans Un crime de Deray avec Alain Delon, il interprète un journaliste idéaliste confronté à la brutalité de la guerre d'Algérie dans Des feux mal éteints de Serge Moati, puis le biographe et confident de Beaumarchais, l'insolent alias Fabrice Luchini (1996). Lui qui a déjà tourné sous la direction d'Anne-Marie Miéville, la compagne de Godard (Lou n'a pas dit non en 1994) s'illustre dans des films très singuliers, de 1999 Madeleine de Laurent Bouhnik au baroque Deux de Werner Schroeter en 2002. S'il apparaît davantage sur les planches et sur le petit écran, on le retrouve en trentenaire épanoui dans Avant qu'il ne soit trop tard en 2005.

C'est donc à la télévision que sa carrière suit son fil rouge, il y renoue notamment une relation de confiance avec Serge Moati pour lequel il participera à trois réalisations (Capitaines des ténèbres, Villa Jasmin et Mitterrand à Vichy) et s'y inscrit un temps autour de sujets politiques. Il réapparaît sur les toiles en 2010 avec Blind Test, une histoire d'amour compliquée entre délits d'initié et enfant non désiré.