Fils d'une secrétaire et d'un officier de renseignement de l'armée, Joe Morton passe une grande partie de son enfance dans des bases américaines situées au Japon et en Allemagne (du fait du métier de son père). Après le lycée, le jeune homme intègre l'Université de Hofstra et fait du théâtre. Voulant vivre de sa passion, il passe des castings et joue dans les comédies musicales Hair et Raisin à Broadway.

Début des années 1970, Joe Morton trouve ses premiers rôles dans la série Mission: Impossible et surtout le feuilleton C'est déjà demain, dans lequel il joue dans pas moins de 212 épisodes. En 1977, il apparaît pour la première fois dans un film avec le drame Between the Lines. Il poursuit avec Justice pour tous où il campe le docteur de la prison. Mais c'est surtout côté petite lucarne qu'il est actif.

A partir des années 1980, Joe Morton est davantage présent au cinéma. Il prend ainsi part, le plus souvent en second rôle, à Un tueur dans la ville, L'Héritier de la panthère rose, Brother, Wanda's Cafe, Crossroads, Zelly and Me, Le Prix de la passion et Tap. Sans pour autant abandonner la télévision puisqu'il incarne des personnages plus ou moins importants dans les séries Another World et The Equalizer.

En 1991, Joe Morton campe, dans le film d'action et de SF culte Terminator 2 : le Jugement Dernier, un certain Miles Dyson, l'inventeur du microprocesseur qui conduira au développement de Skynet.

Dans les années 1990, le comédien gagne en notoriété via des rôles plus importants dans les longs métrages souvent portés par de grandes stars, comme Mel Gibson (Forever Young), John Malkovich (Des souris et des hommes), Keanu Reeves (Speed), Kurt Russell (Ultime décision), Chris Cooper (Lone Star), Jason Patrick (Speed 2), Ian McKellen (Un élève doué) et Dan Aykroyd (Blues Brothers 2000).

Durant les années 2000, ce visage très connu du grand et du petit écran joue dans des productions aussi différentes que Intrusion, Un amour infini, Apparences, Apparitions, Ali, Paycheck, La Voix des crimes, Breaking Dawn, Furtif, American Gangster et The Line. Côté séries, il est au casting de Mercy Point, Prince Street, Smallville, New York - Police judiciaire ou encore The Good Wife.

En 2006, Joe Morton est choisi pour se glisser dans la peau de Henry Deacon, l'un des personnages principaux de la série Eureka, et ce jusqu'à 2012. Un an plus tard, il trouve un autre rôle déterminant dans sa carrière, celui du père de l’héroïne Olivia Pope dans Scandal. Il campe aussi Arthur Finer dans God Friended Me, Marcus dans The Politician et Teddy Franklin dans Our Kind of People.

Côté grand écran, Joe Morton intègre l'univers cinématographique DC en incarnant Silas dans Batman v Superman : L'Aube de la justice (2016), rôle qu'il reprend dans Justice League (et donc Zack Snyder's Justice League). Il joue aussi l'agent Solano dans Les Séquestrées de Cleveland, inspiré d'un terrifiant fait divers élucidé en 2013, et le docteur Brooks dans le blockbuster Godzilla 2 - Roi des monstres.

Laurent Schenck