Après une enfance plutôt tourmentée, due au divorce de ses parents et au décès par accident de sa mère, tué par son petit ami alors qu'il nettoyait son arme, Dylan McDermott a grandi aux côtés de sa grand-mère. Il n'a que 15 ans lorsque la troisième épouse de son père, l'actrice Eve Ensler, l'encourage à suivre une formation théâtrale à l'université de Fordham à New York. Il fait alors sa première apparition sur grand écran dans Hamburger Hill.

Après une adolescence marquée par l'alcoolisme et l'accumulation de petits rôles, il rencontre celle qui deviendra sa femme, Shiva Rose McDermott. La même année, il complète le casting de Dans la ligne de mire aux côtés de Clint Eastwood, ce qui lui permet de se faire remarquer par Jeffrey Kramer. Celui-ci le contacte en 1997 et lui offre un rôle récurrent dans la série The Practice, traitant du quotidien d'un cabinet d'avocat, pour laquelle il aura même l'occasion de s'essayer à la réalisation. Entre temps, McDermott accumule les petits rôles dans diverses comédies, et partage, pour la première fois, le haut de l'affiche de L'Amour de ma vie avec Jeanne Tripplehorn. Il incarne ensuite un homme d'affaires sans scrupule pris dans un triangle amoureux aux côtes de Neve Campbell et Matthew Perry, dans Un de trop.

Comédien pouvant s'adapter à de multiples registres, il s'éloigne un moment de la comédie, en rejoignant le casting du drame de Fenton Bailey et Randy Barbato, Party monster, et en participant au thriller controversé Wonderland. En 2003, il quitte la série The Practice, pour se consacrer à sa carrière sur grand écran. Deux ans plus tard, il n'enchaîne pas moins de 4 films dont deux comédies romantiques, inédites en France à ce jour. Même si le nombre de projets dans lesquels s'investit McDermott diminue, il compte aux castings de deux prochains thriller comme The Messengers. En 2006, celui que l'on confond souvent avec Dermot Mulroney, donne la réplique à Morgan Freeman et Kevin Spacey dans Edison.

Côté petite lucarne, le comédien porte les deux saisons de la série policière Dark Blue : Unité Infiltrée puis est choisi pour jouer l'un des personnages principaux de la première saison de l'horrifique American Horror Story. Malgré cette forte activité pour la télévision, Dylan McDermott n'oublie pas le cinéma. Pour preuve, il campe par exemple un homme de main menaçant dans la comédie Moi, député (2012) et un traître dans le musclé La Chute de la Maison Blanche (2013).