Elle étudie la danse dès ses six ans, d'abord sur les conseils de son médecin pour soigner une poliomyélite, et rejoint la légendaire troupe des "Ballets Russes" à l'âge de 13 ans, Elle épouse en 1939 son professeur de danse, Nico Charisse, alors qu'elle tourne en France avec sa troupe. Le couple retourne aux Etats-Unis lorsque la Seconde Guerre mondiale éclate.

Elle prend d'abord "Sid" comme pseudonyme, pour "sister" que l'un de ses petits frères n'arrive pas à prononcer, avant de le transformer en "Cyd", plus exotique aux yeux de son agent. En 1945, elle est engagée pour danser au côté de Fred Astaire dans Ziegfeld Follies, mais ce n'est que sept ans plus tard qu'elle devient une star, grâce à un rôle muet mais détonant dans Chantons sous la pluie, où elle séduit Gene Kelly en faisant tourner au bout de son pied un canotier, mettant en valeur le galbe de ses jambes.

Sous contrat avec la MGM, elle retrouve ensuite Gene Kelly dans Brigadoon de Vincente Minnelli et Fred Astaire dans Tous en scène et La Belle de Moscou. Mais la fin de l'ère des comédies musicales avec des numéros de danse, à l'orée des années 1960, signe le déclin de sa carrière sur grand écran.

Elle se tourne alors vers la France, pour produire son dernier film musical, Les Collants noirs, avant de peiner à s'imposer dans des rôles dramatiques. "Hurler et crier, ce n'était pas vraiment mon style", avait-elle dit lors d'un entretien en 2004. En 1962 pourtant, elle donne la réplique à Dean Martin et Marilyn Monroe dans Something's got to give, film resté inachevé en raison du suicide de la superstar.

Divorcée de Nico Charisse, elle est brièvement la maîtresse de l'avionneur excentrique Howard Hughes, réputé lui avoir dépêché une flotte de limousines pour la transporter après qu'elle se soit fracturé le pied sur un tournage. Elle continue toutefois à tourner jusque dans les années 1970, tout en se produisant avec succès dans des salles de danse au côté de son mari, le crooner Tony Martin. A plus de 50 ans, elle fait ses débuts à Broadway dans "Grand Hotel", où elle reprend un rôle rendu célèbre par Greta Garbo. On la voit encore encore dans quelques séries télévisées telles Arabesque dans les années 1980, puis elle se retire définitivement du monde hollywoodien.