Enfant, Thora Birch tourne une quarantaine de spots publicitaires pour des marques comme les céréales Quaker ou Vlasic Pickles. Dès l'âge de six ans, elle décroche son premier rôle à la télévision, celui de Molly, dans la série Day by day, puis au cinéma dans Purple people eater (1988), un film pour enfants de Linda Shayne. Elle remporte à ce titre le Youth in Film Award.

Le drame familial Paradise (1991) de Mary Agnes Donoghue lui permet de donner la réplique à Don Johnson, Melanie Griffith et Elijah Wood. Thora Birch interprète ensuite la fille d'Harrison Ford, alias Jack Ryan, dans Jeux de guerre (1991) et Danger immédiat (1994) de Phillip Noyce. Parallèlement, elle enchaîne les comédies familiales : Hocus Pocus (1993) de Kenny Ortega, Mon ami Dodger (1994) de Franco Amurri ou encore Alaska (1996) de Fraser C. Heston. Elle a à nouveau pour partenaire Melanie Griffith, dont elle incarne le personnage jeune, dans Now and then (1995) de Lesli Linka Glatter.

2000 est pour Thora Birch l'année de la consécration : son interprétation de Jane Burnham, une jeune fille en pleine crise d'adolescence, dans American beauty, le film oscarisé de Sam Mendes, lui vaut d'être citée au BAFTA Award du meilleur second rôle. Elle incarne ensuite l'impératrice Savina, aux côtés de Jeremy Irons, dans Donjons & dragons (id.), un film d'heroic fantasy de Courtney Solomon. Etudiante aux prises avec un terrible danger dans The Hole (2001) de Nick Hamm, elle succombe au charme un peu "spécial" de Steve Buscemi dans Ghost world (id.) de Terry Zwigoff.

Mais, contrairement à sa partenaire de Ghost world Scarlett Johansson, la carrière de Thora ne décolle pas. On la voit ainsi dans des films méconnus comme Slingshot, Dark Corners, Cavegirl, The Competition, Above Suspicion et The Gabby Petito Story. Côté séries, elle campe Gamma, troisième commandante des terrifiants Chuchoteurs, dans The Walking Dead. En 2025, elle prend part au drame The Chronology Of Water de Kristen Stewart.