Fils du réalisateur John Huston, Danny Houston développe sa sensibilité artistique durant son enfance, à travers ses multiples voyages. C'est d'abord vers la peinture qu'il se tourne avant d'aborder le cinéma par la mise en scène. Réalisant principalement des téléfilms, son premier long-métrage Mr North date de 1988 mais sortira en salles dans l'anonymat le plus total. Il réalise ensuite deux autres longs métrages pour le cinéma qui n'ont pas plus de succès et décide en 1995 de se reconvertir comme acteur.

Huston apparaît notamment dans les films de Mike Figgis tels que Leaving Las Vegas ou Hotel. Mais c'est en 2003 avec 21 grammes qu'il se fait remarquer du grand public. L'année suivante, il tourne sous la direction de Martin Scorsese pour The Aviator avant de rejoindre Ralph Fiennes et Rachel Weisz sur le tournage de The Constant gardener. En 2006, le comédien interprète le rôle d'Orson Welles dans le film Fade to black.

La même année, Huston incarne Nigel dans le film d'anticipation acclamé, Les Fils de l'homme d'Alfonso Cuarón. Un an plus tard, l'acteur endosse un double rôle dans le thriller fantastique de Joel Schumacher, Le Nombre 23. Huston y donne la réplique à Jim Carrey. Après avoir tourné Le Royaume, film de guerre de Peter Berg, Danny enchaîne avec le film d'épouvante 30 jours de nuit aux côtés de Josh Hartnett.

En 2008, le comédien campe Samuel Adams, le frère de John Adams (Paul Giamatti) dans la mini-série à succès John Adams. Danny revient vite sur grand écran après cette incartade télévisuelle en prêtant ses traits en 2009 au vil William Stryker qui manipule Hugh Jackman dans le film de super-héros X-Men Origins: Wolverine. Incarnant souvent de redoutables méchants (The Proposition, sorti en 2009 en France), Danny Houston fait également face à Mel Gibson dans Hors de contrôle en 2010.

L'acteur devient incontournable et continue à tourner pour de grosses productions. Toujours en 2010, on le retrouve dans le blockbuster Le Choc des Titans, sous les traits du Dieu Poséidon. Le comédien enchaîne en se glissant dans la peau du Roi Richard Coeur de Lion dans Robin des Bois de Ridley Scott. Après avoir porté Playoff, se centrant sur le parcours d'un entraîneur de basket israélien, Sacha Gervasi fait appel à lui en 2012 afin d'incarner le scénariste Whitfield Cook dans le biopic Hitchcock.

Tournant beaucoup, le natif de Rome apparaît dans le nouveau Tim Burton Big Eyes, le blockbuster Wonder Woman, les thrillers Frankenstein et Je ne vois que toi ou encore le film d'action La Chute du président, où il campe l'antagoniste se livrant à un combat sans merci avec Gerard Butler. Au début des années 2020, on peut le voir aux côtés de Liam Neeson dans le film noir Marlowe et en seigneur du crime dans The Crow, ainsi que dans deux westerns : Jusqu'au bout du monde de Viggo Mortensen et Horizon de Kevin Costner.

Parallèlement, Danny Huston trouve des rôles intéressants côté séries, comme en témoignent ses prestations dans Magic City, American Horror Stories, Succession et surtout Yellowstone, où il incarne un ignoble promoteur immobilier s'opposant à la robuste famille Dutton, qui devient petit à petit un allié.