Né en Nofire Hollow, dans l’état de l’Oklahoma au centre des Etats-Unis, d’une mère au foyer et d’un père travaillant dans un ranch, Wes Studi ne parle que la langue Cherokee jusqu’à son entrée à l’école. Après avoir servi au Viêt Nam pendant 18 mois, il commence à se passionner par le théâtre qu’il pratique dans la ville de Tulsa à partir du milieu des années 1980. Dès le début des années 1990, Wes Studi est remarqué et embauché pour jouer des rôles d’indiens dans des productions aussi remarquées que Danse avec les loups (1991), Les Doors (id.), Le Dernier des Mohicans (1992) ou encore Geronimo (1993). Un type de rôles qui devient rapidement une constante de sa filmographie.

Visage connu, Wes Studi est entre autres le bras droit Sagat de Bison dans l’adaptation du célèbre jeu vidéo Street Fighter, un collègue de l’inspecteur de police déterminé Al Pacino dans le polar culte Heat, une victime d’un monstre marin dans Un cri dans l'océan ou encore un détenu coincé dans la même cellule que le boxeur Ving Rhames dans Un seul deviendra invincible. Abonné aux seconds rôles, le comédien poursuit sa carrière avec des films et téléfilms de moins en moins connus mais avec une cadence importante. On le voit toutefois dans Le Nouveau monde de Terrence Malick en 2005 et Avatar de James Cameron en 2009, deux films traitant de thématiques similaires.

Côté petite lucarne, Wes Studi est le général Linus Abner dans 8 épisodes de Kings, le chef Levi Gall dans The Red Road mais surtout Kaetenay dans la troisième saison de la série horrifique à succès Showtime Penny Dreadful. En 2018, l'acteur trouve un rôle conséquent à la mesure de son talent dans le western Hostiles de Scott Cooper (Crazy Heart) aux côtés de Christian Bale.