Comédien amateur, Michel Boujenah fait ses débuts professionnels en 1972. Avec Paul Allio et Corinne Atlas, il fonde une troupe de théâtre baptisée La Grande Cuillère. Refusé par les écoles de théâtre à cause de son accent, il suit divers stages de formation et joue ses propres textes dans des cafés-théâtres. C'est en 1979 qu'il débute au cinéma avec Mais qu'est-ce que j'ai fait au Bon Dieu pour avoir une femme qui boit dans les cafés avec les hommes ? de Jan Saint-Hamont, dans lequel il joue le fils du personnage joué par Robert Castel. Il y campe déjà un rôle qu'il retrouvera tout au long de sa carrière, celui d'un homme profondément gentil et un peu naïf.

Après plusieurs seconds rôles, il effectue une percée spectaculaire en 1985 avec la comédie de Coline Serreau, Trois hommes et un couffin, pour lequel il reçoit le César du Meilleur second rôle masculin. Un succès toutefois éphémère, puis qu'il essuie par la suite un véritable échec avec Lévy et Goliath de Gérard Oury en 1986 et ne renouera d'ailleurs avec le succès populaire qu'en 1991, grâce à La Totale de Claude Zidi.

Sa métamorphose en obèse pour Le Nombril du monde (Ariel Zeitoun, 1992) lui permet de casser son image faussement naïve et sympathique et de décrocher une nomination au César du Meilleur acteur. Sur cette lancée, il donne la réplique à Jean-Paul Belmondo dans Les Misérables de Claude Lelouch en 1995 et joue le personnage de Sganarelle dans Don Juan en 1998, tout en poursuivant en parallèle sa carrière comique sous la direction d'Ariel Zeitoun pour XXL et Une femme très, très, très amoureuse en 1997.

Après avoir retrouvé en 2003 Coline Serreau et ses deux complices Roland Giraud et André Dussollier pour 18 ans après, suite de Trois hommes et un couffin, Michel Boujenah est attendu pour son premier long métrage en tant que réalisateur, Père et fils qui réunit Charles Berling, Pascal Elbé et Bruno Putzulu autour de Philippe Noiret. Une première expérience payante puisque le film réunit près d'un million de spectateur en salles. Fort de ce succès, il renouvelle l'expérience en 2007 avec la comédie 3 Amis.

Après quelques rares apparitions plus ou moins conséquentes (Ultimatum en 2008, Les Bureaux de Dieu la même année et La Grande vie en 2009), Michel Boujenah repasse derrière la caméra en 2016 et livre la comédie dramatique Le Coeur en braille porté par les jeunes Alix Vaillot et Jean-Stan Du Pac, mais aussi Charles Berling et Pascal Elbé (que le cinéaste retrouve).