Diplômé en Histoire de l'Université de Yale, après ses études, Edward Norton travaille au Japon, d'où il revient bilingue. Installé à New York, il monte sur les planches avec la troupe des Signature Players, groupe théâtral connu pour avoir monté les pièces du dramaturge Edward Albee. En 1996, il attire l'attention des producteurs de Peur primale et décroche le double rôle d'Aaron Stampler, jeune schizophrène bègue plongé au coeur d'un procès mené par Richard Gere.

Une interprétation qui lui vaut une nomination à l'Oscar du Meilleur second rôle. Surfant sur la vague du succès, il enchaîne avec la comédie musicale Tout le monde dit I Love You de Woody Allen (1996).

Acteur caméléon, Edward Norton prend, en 1998, plusieurs kilos de muscles pour incarner le néo-nazi repenti d'American History X, performance pour laquelle il est cité à l'Oscar du Meilleur acteur. Il poursuit en incarnant le fourbe Lester, l'un des Joueurs de John Dahl (1998). Habitué des rôles à double facette, il partage l'affiche avec Brad Pitt en 1999 dans Fight Club de David Fincher, avant de passer derrière la caméra avec la comédie romantique Au nom d'Anna (2000).

Aussi à l'aise dans le thriller (The Score, 2001) que dans la comédie (Crève, Smoochy, crève !, 2002), Edward Norton part affronter le redoutable Hannibal Lecter dans Dragon Rouge. En 2003, il tient la vedette de La 25e heure de Spike Lee, puis poursuit avec le film d'action Braquage à l'italienne (2003), l'épopée historique Kingdom of Heaven (2005), le drame Down in the valley (id.) et le thriller L'Illusionniste (2007), qui le voit incarner un étrange magicien.

Avec L'Incroyable Hulk signé par le frenchy Louis Leterrier (2008), il endosse les habits du géant vert de l'écurie Marvel. Deux ans plus tard, le comédien se retrouve confronté à un défi d'acteur dans l'inédit Leaves of Grass de Tim Blake Nelson, où il incarne des frères jumeaux. En 2011, il incarne un prisonnier prêt à tout pour obtenir sa libération dans Stone. Ce film lui permet de retrouver Robert De Niro, dix ans après The Score, et John Curran qui l'avait déjà dirigé dans Le Voile des illusions (2007).

S'il n'est plus aussi demandé qu'au début des années 2000, le comédien reste présent sur les écrans. En témoigne sa collaboration avec Wes Anderson sur deux films, Moonrise Kingdom, où il se transforme en chef des Scouts, puis The Grand Budapest Hotel. Entre ces deux longs métrages plébiscités, il cherche à tuer Aaron Cross (Jeremy Renner) dans Jason Bourne : L'héritage. Avide de projets originaux, Edward Norton est attendu en 2015 dans Birdman face à Michael Keaton.

Fin 2019 sort sa deuxième réalisation, Brooklyn Affairs, dans laquelle il joue un détective privé souffrant du syndrome de Gilles de la Tourette qui enquête sur le meurtre de son mentor (Bruce Willis), dans les années 1950. Puis, il retrouve Wes Anderson pour The French Dispatch et Asteroid City, et rejoint la prestigieuse distribution de Glass Onion : Une histoire à couteaux tirés de Rian Johnson.