Skeet Ulrich se destine à des études de biologie sous-marine avant de décrocher presque par hasard un petit rôle dans Les tortues ninja. Alors qu'il est étudiant à la New York University, il est repéré par David Mamet qui décide de l'intégrer dans sa prestigieuse Atlantic Theater Company.

C'est en 1996 que Skeet Ulrich perce dans le milieu du cinéma en apparaissant coup sur coup dans Dangereuse Alliance d'Andrew Fleming, Albino Alligator de Kevin Spacey et Derniere Danse de Bruce Beresford. Mais c'est surtout son rôle de Billy Loomis dans Scream de Wes Craven, sorti la même année aux Etats-Unis, qui lui permet de crever l'écran aux côtés d'un casting empli de jeunes talents prometteurs.

Tout comme les autres comédiens de Scream, Skeet Ulrich enchaîne les tournages, du drame fantastique Touch de Paul Schrader au film historique Chevauchée avec le diable d'Ang Lee, en passant par la comédie Pour le pire et pour le meilleur, le drame Le Gang des Newton et les films d'action Cybertraque et 50 Degres Fahrenheit.

En 2001, l'acteur est notamment à l'affiche de la comédie L' Aventurier du Grand Nord et d'un nouveau film d'action, Soul Assassin.