Diplômé d'études cinématographiques et littéraires à la Warwick University, Paul W.S. Anderson monte une "coopérative cinématographique" à Newcastle, où il s'emploie à former des jeunes à tous les aspects de la technique filmique : montage, lumière, son. Egalement scénariste sur la série télévisée anglaise El Cid, il écrit et réalise un court métrage, Speed, et remporte un prix pour son documentaire The Spiral Cage. En 1992, il fonde la société Impact Pictures Ltd en association avec Jeremy Bolt et, un an après, il signe son premier long métrage, le thriller futuriste Shopping, interprété par Jude Law et Sadie Frost. Présenté au Festival de Sundance, le film reçoit un accueil enthousiaste.

En 1995, Paul W.S. Anderson s'envole pour Hollywood où on lui a confié l'adaptation du jeu vidéo Mortal Kombat. Au final, ce film d'action rapportera plus de 150 millions de dollars sur le marché mondial. Deux ans après, le cinéaste s'illustre dans la science-fiction en réunissant Laurence Fishburne et Sam Neill dans le huit clos spatial Event Horizon : le vaisseau de l'au-delà, puis en dirigeant Kurt Russell dans le direct to video Soldier. Après un passage par le petit écran pour la série surnaturelle The Sight, il s'attaque à un autre monument du jeu vidéo : Resident Evil. Emmené par Milla Jovovich et Michelle Rodriguez en tueuses de zombies, cet opus connaît un tel succès commercial qu'il sera suivi de trois autres épisodes également produits par Paul W.S. Anderson.

Dans la même veine, le cinéaste met en scène la confrontation de deux monstres mythiques dans Alien vs. Predator (2004). Après trois ans consacrés à la production, il retourne derrière la caméra pour livrer un remake survitaminé de La Course à la mort de l'an 2000, avec dans le rôle principal, Jason Statham. En 2009, il endosse la fonction de producteur pour Pandorum, un film de science fiction dont l'intrigue rappelle celle des Alien, pour réaliser, l'année suivante, Resident Evil : Afterlife 3D, le quatrième épisode des aventures d'Alice, la célèbre héroïne charismatique en guerre permanente avec les morts-vivants.

En 2011, Paul W.S. Anderson réunit un casting important pour réaliser une nouvelle adaptation du célèbre roman d'Alexandre Dumas : Les Trois Mousquetaires. On y retrouve la muse du réalisateur Milla Jovovich accompagnée d'un casting impressionnant (Christoph Waltz, Mads Mikkelsen, Luke Evans, Orlando Bloom...). Après avoir retrouvé le personnage d'Alice avec Resident Evil: Retribution, le metteur en scène s'attaque à un film mélangeant gladiateurs et Histoire : Pompéi porté par l'étoile montante découverte dans Game of Thrones, l'athlétique Kit Harington.

Après la conclusion de la saga Resident Evil (Resident Evil : Chapitre final), Anderson revient en 2020 avec Monster Hunter, une autre adaptation d’un jeu vidéo culte développé par Capcom. Ce film, également porté par Milla Jovovich, mêle action, créatures fantastiques et paysages exotiques. Malgré un accueil critique varié, il trouve son public, en particulier parmi les fans du jeu. Puis, en 2025, il adapte une nouvelle de George R.R. Martin (Game of Thrones), In the Lost Lands, dans un film fantastique d'action avec Dave Bautista et Milla Jovovich.