Jared Leto étudie la peinture à l'University of the Arts de Philadelphie et le cinéma au Visual Arts de New York. Il s'installe à Los Angeles en 1992 et décroche en 1994 son premier rôle dans la série télévisée Angela, 15 ans, interprétée par Claire Danes. Il débute au cinéma en 1995 en donnant la réplique à Ellen Burstyn dans Le Patchwork de la vie, un drame de Jocelyn Moorhouse.

Jared Leto devient rapidement une tête d'affiche : il incarne Frankie Griffin, un adolescent irlandais dans les années 70, pour les besoins de The Last of the high kings (1996) de David Keating, le coureur olympique Steve Prefontaine dans le film biographique Prefontaine (1997) de Steve James, ainsi qu'un jeune journaliste aux prises avec un tueur en série dans Urban legend (1998), un slasher movie de Jamie Blanks. Devenue l'une des valeurs montantes d'Hollywood, il tourne sous la direction de réalisateurs aussi prestigieux que Terrence Malick (La Ligne rouge, 1998), David Fincher (Fight Club et Panic Room, 1999 et 2002), James Mangold (Une vie volée, 2000), Oliver Stone (Alexandre, 2004) et Andrew Niccol (Lord of war, 2005).

Acteur au physique avantageux, Jared Leto n'hésite pas à s'enlaidir pour American Psycho (2000), à perdre treize kilos pour interpréter un junkie dans Requiem for a Dream (id.) et à en reprendre une vingtaine pour incarner l'assassin de John Lennon dans Chapitre 27 (2008). En 2009, il interprète Nemo dans le film de science-fiction Mr. Nobody, dernier être humain sur Terre à être mortel. Ce long-métrage signé par le metteur en scène belge Jaco van Dormael, reprend la théorie des univers parallèles et reçoit le Prix du Public dans la catégorie Meilleur film aux Prix du cinéma européen.

Après quatre années d’absence consacrées à son groupe de rock Thirty Seconds to Mars, il fait son retour dans les salles obscures avec Dallas Buyers Club, drame inspiré d’une histoire vraie, aux côtés de Matthew McConaughey et Jennifer Garner. Il met alors une nouvelle fois son corps à rude épreuve et perd plus de 13 kg pour incarner Rayon, un transgenre diagnostiqué séropositif. Sa performance est d’ailleurs nommée dans la catégorie Meilleur acteur dans un second rôle aux Golden Globes.

Tournant peu (l'acteur est également compositeur, musicien et chanteur dans le groupe rock Thirty Seconds to Mars) mais ayant des rôles marquants pour lesquels ils s'investit corps et âme, Jared Leto est au casting du film de super-vilains Suicide Squad dans le rôle du Joker. Pour l'occasion, il se façonne un look méconnaissable appuyant la folie caractéristique de ce personnage DC comics. Il incarne ensuite l'antagoniste du Blade Runner 2049 de Denis Villeneuve, puis se glisse dans la peau d'un Américain intégré à l'univers ultra-violent des Yakuzas dans The Outsider pour Netflix.

Aimant toujours se métamorphoser, Jared joue un terrifiant tueur en série aux cheveux longs dans Une affaire de détails et Paolo Gucci dans le biopic de Ridley Scott House of Gucci, qui n'est autre que le cousin de Maurizio Gucci, le célèbre homme d'affaires assassiné sur ordre de son ex-femme. Début 2022, il campe le vampire Morbius dans un blockbuster spin-off centré sur cet autre ennemi de Spider-Man après Venom. Restant dans le domaine des grosses productions, l'acteur tient le haut de l'affiche de Tron: Ares en 2025.