Fils du comédien Bruce Kirby, Bruno Kirby débute sa carrière à la télévision, où il se fait remarquer dans des séries comme The Super et surtout Room 222. Après quelques tentatives au cinéma, il explose en Peter Clemenza, bras droit de Don Corleone (alias Robert De Niro) dans Le Parrain, 2e partie. Dès lors, Kirby promène sa silhouette rondouillarde et son air d'Américain moyen sur le petit (Capitaine Furillo) comme sur le grand écran. Au cours des années 80, il compose un logorrhéique chauffeur de limousine dans Spinal tap, un militaire pointilleux dépassé par la tornade Robin Williams dans Good morning Vietnam, et tire son épingle du jeu au milieu de pointures de la comédie comme Richard Dreyfuss, Danny DeVito et Seymour Cassel dans Les Filous.

Encore méconnu du public français, il s'impose définitivement dans l'Hexagone, en 1989, dans Quand Harry rencontre Sally, où il campe le meilleur ami de Billy Crystal. Etalon de la comédie romantique moderne, le film de Rob Reiner donne l'occasion à ce New-yorkais pure souche de noyer le spectateur sous un flot de bons mots assénés sur un débit de mitraillette, tenant la dragée haute à un spécialiste du genre. 1991 marque les retrouvailles de Kirby et Crystal, tandem (avec Daniel Stern en troisième larron) hilarant de La vie, l'amour, les vaches. Entre-temps, Kirby, connu pour sa force comique, étonne à nouveau, mais dans le registre dramatique, dans le sombre Sleepers. Après un rôle remarqué dans Donnie Brasco et quelques films mineurs, Kirby se sachant gravement malade, met sa carrière en suspens.