Acteur, réalisateur et producteur des plus discrets mais aussi des plus influents d'Hollywood, Danny DeVito effectue ses premiers pas devant la caméra en 1969 dans le drame Dream of glass, avant de partir étudier le cinéma à la New York's Academy of Dramatic Arts. C'est là qu'il rencontre le metteur en scène Martin Brest, alors élève lui aussi, qui le dirige en 1972 aux côtés de Rhea Perlman (sa future femme) dans le film d'étudiant Hot dog for Gaugin.

C'est en 1975 que l'acteur se révèle aux yeux du monde dans Vol au-dessus d'un nid de coucou, où il incarne l'un des pensionnaires de l'établissement psychiatrique, compagnon de Jack Nicholson. Un an plus tard, il s'essaie à la réalisation, pour le téléfilm Selling of Vince d'Angelo, puis pour la série télévisée Taxi, dans laquelle il interprète un chauffeur de taxi acerbe.

Dans les années 80, Danny DeVito connaît la consécration en collaborant à trois reprises avec le tandem Michael Douglas / Kathleen Turner sur les films d'aventure A la poursuite du diamant vert (1984), Le Diamant du Nil (1985) et la comédie sur le mariage La Guerre des Rose (1989). Désormais vedette à part entière, l'acteur comique de petite taille se met en scène en 1987 aux côtés de Billy Crystal dans son premier long métrage intitulé Balance Maman hors du train.

Le grand public se rappelle de lui pour avoir incarné le frère jumeau d'Arnold Schwarzenegger dans la comédie d'action Jumeaux (1988) ou encore le terrifiant Pingouin dans Batman, le défi (1992) de Tim Burton. Danny DeVito aime également à collaborer avec les mêmes partenaires : Jack Nicholson qu'il dirige dans Hoffa (1992) et à qui il donne la réplique dans Mars attacks ! (1996) ; Arnold Schwarzenegger, enceinte dans la comédie Junior (1994) ; ou encore Gene Hackman avec qui il tourne les polars Get shorty (1995) et Braquages (2002).

A partir des années 90, Danny DeVito fait le choix de varier les genres, apparaissant en journaliste d'une presse à scandales dans le film policier L.A. confidential (1997), en avocat collaborateur de Matt Damon dans le film de procès L'Idéaliste (1998), en médecin dans le drame The Virgin suicides (1999), en imprésario de Jim Carrey dans le film biographique Man on the moon (2000) ou encore en directeur de cirque dans l'onirique Big fish (2004).

Il n'en oublie pas pour autant son genre de prédilection, la comédie, en dirigeant le tandem Ben Stiller / Drew Barrymore dans 1 duplex pour 3 (2003), l'histoire d'un couple souhaitant acquérir une maison au point de vouloir se débarrasser de sa locataire actuelle. Danny s'illustre ensuite dans la sitcom Philadelphia dans le rôle de Frank. Il campe ce personnage depuis 2006. La dernière saison en date est la 14ème. 

Le comédien apparaît régulièrement dans des comédies au cinéma comme Mon vrai père et moi, The Good Night ou C'était à Rome. En 2016, l'acteur donne la réplique à Robert De Niro dans The Comedian, le portrait d'un humoriste vieillissant. Trois ans plus tard, il donne la réplique à Danny Glover dans le blockbuster Jumanji Next Level. Il retrouve également son complice Tim Burton dans Dumbo, l'adaptation live du classique Disney.