William Devane naît en 1939 et grandit à Albany dans l'État de New-York où son père est un temps au service d'un certain Franklin Roosevelt, alors gouverneur de l'État. Après avoir terminé sa formation à l'"American Academy of Dramatic Arts" de New-York, il débute au théâtre et enchaîne les expériences à Broadway sans réellement s'imposer. Son histoire semble en quelque sorte liée à la politique puisque c'est son interprétation remarquée de J.F. Kennedy dans un téléfilm inédit en France sur la crise des missiles de Cuba, qui lui offre la notoriété de ses pairs en 1973.

Profitant alors des fastes années 70 américaines, sa carrière décolle en flèche et il enchaîne coup sur coup les rôles notables grâce à Rolling Thunder, Marathon Man ou encore Complot de famille qui lui permet de travailler sous la direction Alfred Hitchcock ; affirmant ainsi sa crédibilité d'acteur dans des seconds rôles marquants qui feront sa popularité.

La décennie suivante marque un tournant à sa carrière. En faisant partie d'un des fiascos les plus mémorables de l'époque avec Honky Tonk Freeway en 1981 lors de sa recollaboration avec John Schlesinger, son élan est stoppé et son avenir sur grand écran s'assombrit.

C'est ainsi que la série Côte ouest, débutée comme par pressentiment juste avant (1979), lui permet de connaître avec son personnage de Greg Summer un genre et un registre différents dix années (et 14 saisons) durant. Sa participation à l'univers des séries télévisées devient sa marque de fabrique et dans les années 90 on le retrouve ainsi pêle-mêle dans Loïs et Clark, les nouvelles aventures de Superman, Demain à la Une (1997) ou Stargate SG-1.

L'acteur retrouve le cinéma et des films significatifs dans ces mêmes années avec ses diverses participations dans Payback (1999), Space Cowboys (2000) de et avec Clint Eastwood ou encore Hollow Man, l'homme sans ombre.

William Devane continue à fréquenter le milieu des séries télés et intègre en 2005 le casting de 24 heures chrono, où il incarne le Secrétaire de la Défense James Heller.