Originaire de Brooklyn, Omar Epps a été élève à la Fiorello H. LaGuardia High School of Performing Arts de New York. Depuis 1991, il alterne régulièrement entre le petit et le grand écran. C'est avec le film Juice d'Ernest Dickerson qu'il fait ses débuts au cinéma.
En 1996, Omar Epps joue dans Spoof movie, une comédie potache écrite par son ami d'enfance, Marlon Wayans. Il s'illustre également à la télévision, le temps d'une saison, en interprétant le Dr. Dennis Gant dans la série culte Urgences. En 1997, Wes Craven lui offre un rôle dans son slasher Scream 2. Omar Epps inscrit aussi à son actif la comédie familiale Breakfast of Champions (1999), ainsi qu'une variation moderne de Dracula (2000). Plus récemment, l'acteur se retrouve Dans les cordes, en partagant l'affiche avec Meg Ryan, avant de donner la réplique à Jude Law qui campe un dragueur invétéré dans Irrésistible Alfie.
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