William Malone débute sa carrière en tant que dessinateur et sculpteur. Une expérience dont il fait rapidement bénéficier le septième art, puisqu'il signe le masque principal du classique de l'horreur Halloween, La Nuit des masques. En 1982, l'Américain, spécialisé dans le genre fantastique, réalise Scared to death, son premier long métrage. Trois ans plus tard, il dirige Klaus Kinski dans Creature, un autre film d'horreur.

Après ce passage par le grand écran, William Malone travaille quatorze années durant pour la télévision, signant notamment des épisodes des Contes de la crypte et des Cauchemars de Freddy. En 1999, il revient au cinéma en réalisant La Maison de l'horreur, remake contemporain du classique de William Castle. En 2003, il persiste dans le frisson avec le thriller Terreurpointcom, emmené par Stephen Dorff et Natascha McElhone.