Lucy Liu naît et grandit à New York avec ses parents, immigrés taïwanais. Elle étudie lors de son parcours universitaire les cultures et langues orientales à l'Université du Michigan, dont elle ressort diplômée. Elle réussit à développer parallèlement à ses études de sérieuses aptitudes artistiques en danse, chant et théâtre, décrochant même le rôle principal d'une pièce produite par son université, Alice au Pays des merveilles. Cette expérience la pousse à devenir comédienne, et Lucy Liu part dès la fin de son cursus s'installer à Los Angeles y courir les auditions.

Après avoir tenu le rôle d'une ancienne petite amie de Tom Cruise dans Jerry Maguire en 1996, Lucy Liu acquiert une première notoriété par le biais du petit écran, multipliant les apparitions dans des séries télévisées à succès (Beverly Hills, Urgences, X-Files : Aux frontières du réel, etc.) avant de décrocher en 1998 l'un des rôles phares de la série Ally McBeal, l'avocate autoritaire et cinglante Ling Woo. La même année, elle obtient son premier rôle d'importance dans le film noir Payback, avec Mel Gibson, où elle incarne une tueuse adepte des amours sado-masochistes.

L'actrice s'impose définitivement sur le grand écran grâce au rôle d'Alex Munday, l'une des agents du trio de choc et de charme de Charlie et ses drôles de dames en 2000, aux côtés de Cameron Diaz et Drew Barrymore. Profitant de son image de femme glaciale et castratrice, Lucy Liu jongle dès lors entre films d'action (Ballistic : Ecks vs. Sever en 2002, Charlie's angels 2 - les anges se déchaînent en 2003) et participations savoureuses dans des rôles de caractérielles pour des comédies (Hotel en 2001, Chicago en 2002). Elle s'éloigne pourtant de ce registre en 2002 devant la caméra de Vincenzo Natali pour le film d'anticipation Cypher, dans lequel elle joue une mystérieuse et sensible espionne, avant de retrouver très vite un personnage redoutable de tueuse pour les besoins de Kill Bill (Quentin Tarantino, 2003).

Toujours attirée par le monde de la télévision, elle fait des apparitions dans plusieurs séries reconnues, telles que Sex & the City et Ugly Betty. En 2005, Lucy Liu se tourne vers le drame indépendant avec 3 Needles, interprétant un personnage coupable d'avoir infecté tout un village du virus du Sida. Elle est ensuite à l’affiche du thriller Rise, dirigé par Sebastian Gutierrez qui l’imagine en journaliste vampire en quête de vengeance. Jonglant en permanence entre cinéma (Slevin, Nom de code : Le Nettoyeur), télévision (Cashmere Mafia, Dirty Sexy Money) et doublage (les dessins animés Clochette, Kung Fu Panda et ses suites), elle prend part en 2011 au film indépendant Detachment dans le rôle d’une conseillère de lycée excédée.

Un an plus tard, elle témoigne une fois de plus de son engouement pour les films d'arts martiaux en partageant l'affiche avec Russell Crowe de L'Homme aux poings de fer, un film profondément ancré dans l'univers "tarantinesque", où elle reprend son agilité si particulière au contact des sabres. La même année, elle rejoint le casting de Southland pour les besoins de la quatrième saison de cette très réaliste série policière. Mais 2012 est surtout marquée par les débuts d'Elementary, version moderne des aventures de Sherlock Holmes dans le New York contemporain où l'actrice prête ses traits à Watson, le célèbre bras-droit du détective campé par Jonny Lee Miller. La série, qui compte sept saisons, s'achève en 2019. 

Lucy Liu rebondit aussitôt en étant au générique de la première saison de Why Women Kill, nouvelle création du papa de Desperate Housewives. Elle se glisse dans la peau d'une working girl des années 80 confrontée à l'infidélité de son mari. Si la télévision occupe la majeure partie de son temps, la comédienne s'adonne également au doublage de nombreuses œuvres d'animation (Le conte de la princesse Kaguya en version anglaise, Clochette et le secret des fées, la série Kung Fu Panda, Avalonia, l'étrange voyage).

Elle revient au cinéma en 2023 dans Shazam! La Rage des Dieux où elle incarne l'une des adversaires du super-héros : Kalypso, Fille de l’Atlas qui détient le Pouvoir du Chaos.