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Fils de Lewis Arquette, David Arquette est également le frère de Rosanna Arquette, Alexis Arquette et Patricia Arquette. Ayant appris très tôt le métier d'acteur au Second City Theater avec son père, il décide de devenir acteur après avoir joué quelques pièces dans son lycée de Fairfax à Los Angeles. Accepté à l'Université de Santa Cruz, il ne prolongera d'ailleurs pas ses études secondaires préférant jouer la comédie.
David Arquette trouve ses premiers rôles en 1990 dans la mini-série The Outsiders et le sitcom Parenthood aux côtés de Thora Birch et Leonardo DiCaprio. Deux ans plus tard, il fait sa première apparition au cinéma dans le film Buffy, tueuse de vampires et enchaîne les seconds et petits rôles d'adolescent rebelle notamment dans Break out avec Will Smith, Alyssa Milano et Kyle McLachlan.
Le comédien tient pour la première fois la tête de l'affiche en 1996 dans Johns dans lequel il livre une interprètation émouvante d'un jeune prostitué de Los Angeles. Mais, c'est son personnage du sympathique shérif Dwight "Dewey" Riley dans Scream, qu'il tourne avec sa future-femme Courteney Cox, qui le révèle au grand public. Compte tenu du succès commercial du film (173 millions de dollars de recettes mondiales pour un budget de 14), plusieurs suites voient le jour et dans lesquelles il reprend son rôle : Scream 2 (1998), Scream 3 (2000) et Scream 4 (2011).
Acteur à l'humour pince-sans-rire qui apprécie la dérision, David Arquette apparaît dans de nombreuses comédies dont College attitude avec Drew Barrymore et Arac attack, pastichant les séries B de monstres des années 1950. David Arquette multiplie les prestations dans les années 2000 - 2010, le plus souvent dans des films peu mémorables et peu connus en France, comme Amours sous thérapie, Stealing Sinatra, Riding the Bullet, Never Die Alone, Tripper, The Darwin Awards, Sous haute tension, Conception, Bone Tomahawk, L.A. Rush ou encore Mope.
Actif à la télévision, le natif de Winchester trouve des rôles plus ou moins marquants dans les séries In Case of Emergency, Pushing Daisies, The Smart One, Cougar Town, Cleaners, Creepshow et Deputy. Parallèlement, il endosse le poste de réalisateur le temps de quelques épisodes, notamment sur Medium. En 2021, le comédien reprend son personnage de Dewey dans le cinquième Scream (réalisé par Matt Bettinelli-Olpin et Tyler Gillett, Wes Craven étant décédé en 2015), où il retrouve Neve Campbell et Courteney Cox (de laquelle il est séparé depuis 2012).
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