Après avoir étudié les arts à l'Université du Minnesota et le mime chez Etienne Decroux à Paris, Jessica Lange s'installe à New York et fait ses premiers pas dans le mannequinat grâce à l'agence Wilhelmina. Elle travaille plusieurs années en tant que mannequin jusqu'au jour où Dino De Laurentiis la remarque. Le producteur lui offre alors le rôle de la jeune naufragée dans la version de John Guillermin de King Kong (1976).

Trois ans plus tard, elle joue l'Ange de la mort aux côtés de Roy Scheider dans Que le spectacle commence!, le film musical de Bob Fosse. Elle montre ensuite une nouvelle facette plus sombre de sa personnalité dans le sulfureux Le Facteur sonne toujours deux fois (1981). Sa maîtrise des rôles dramatiques se confirme avec Frances qui lui offre l'occasion d'être nominée à l'Oscar de Meilleure actrice en 1983. La comédienne reçoit la même année l'Oscar du Meilleur second rôle féminin pour la comédie Tootsie (1982).

En 1989, elle impose sa force de caractère et son indépendance avec Music box de Costa-Gavras. Elle y incarne une brillante avocate de Chicago amenée à défendre son père, poursuivi pour crimes de guerre. Elle décroche à l'occasion une cinquième nomination aux Oscars du cinéma. A quarante deux ans, Jessica Lange déploie tous ses charmes face à Robert De Niro dans Les Nerfs à vif (1991) et La Loi de la nuit (1992).

1995 est une année exceptionnelle pour elle : grâce à sa prestation d'épouse scandaleuse dans Blue sky, elle se voit enfin attribuer l'Oscar et le Golden Globe de la Meilleure actrice. Apparaissant avec parcimonie au cinéma, elle partage l'écran avec les plus grands : Liam Neeson dans le film historique Rob Roy (1995), Michelle Pfeiffer dans le drame familial Secrets (1997), Gwyneth Paltrow dans le thriller Du venin dans les veines (1998), et enfin Anthony Hopkins dans Titus (2001), un autre drame historique.

Fidèle au cinéma d'auteur, Jessica Lange travaille avec des réalisateurs comme Tim Burton, Jim Jarmusch ou encore Wim Wenders. Après Big Fish, elle rejoint le harem de Bill Murray dans Broken flowers puis donne la réplique à son ex compagnon Sam Shepard dans Don't come knocking, deux films présentés en compétition au Festival de Cannes 2005. La comédienne intègre ensuite le casting de la série American Horror Story, ce qui lui vaut le Golden Globe de la Meilleure actrice dans un second rôle de télévision en 2012. La même année, elle incarne la mère d'une Rachel McAdams amnésique dans la lucrative comédie romantique Je te promets - The Vow.