Paul Thomas Anderson débute en tant qu'assistant de production sur des téléfilms, des clips vidéo et des émissions de jeux. A 23 ans, il se fait renvoyer de la section cinéma de l'Université de New York pour ne pas avoir payé les frais d'admission. Il utilisera cet argent pour financer son premier court métrage professionnel, Cigarettes and Coffee (1993). Très remarquée notamment au festival de Sundance, cette histoire de cinq personnes qui se croise dans un café de Las Vegas lui permet de réaliser son premier long métrage : le polar Hard Eight (1996).

Mais c'est bien avec Boogie Nights (1997), plongée dans le cinéma pornographique des années 70 et 80, que le réalisateur se fait remarquer. Avec son casting éclectique composé de Mark Wahlberg, Julianne Moore ou encore Burt Reynolds, le film obtient trois nominations aux Oscars (dont celle du meilleur scénario). Avec Magnolia (Ours d'Or à Berlin en 2000), Anderson change de registre et réalise une œuvre chorale et foisonnante. Il y retrouve un certain nombre de ses comédiens fétiches, dont William H. Macy, Philip Baker Hall, ou encore Philip Seymour Hoffman.

En 2002, il s'essaie à la comédie romantique déjantée, avec Punch-drunk love, avec Adam Sandler et Emily Watson et remporte le Prix de la mise en scène au Festival de Cannes. Cinéaste aussi rare qu'éclectique, il consacre les cinq années suivantes à la production et réalisation de There Will Be Blood (2007), une fresque ambitieuse sur un magnat du pétrole au début du XXème siècle portée par un Daniel Day-Lewis une nouvelle fois métamorphosé. Terriblement sombre et violent, le film reçoit pas moins de huit nominations aux Oscars.

En 2009, le cinéaste commence à travailler sur The Master (2012). Le projet est long à concrétiser : manque de financements, abandon d'acteurs comme Jeremy Renner ou encore attaques de l'Eglise de Scientologie qui voit trop de similitudes avec la vie de son fondateur. Présenté en avant-première au Festival de Venise, le film repart avec le lion d'argent du meilleur réalisateur et la coupe Volpi pour Philip Seymour Hoffman et Joaquin Phoenix. Les critiques sont pour la plupart dithyrambiques, comme le prouve le magazine "Sight and sound" qui classe The Master à la première place des meilleurs films de l'année.

Paul Thomas Anderson retrouve la Californie et les années 70 en 2015 avec l'adaptation du roman de Thomas Pynchon : Inherent Vice. Le cinéaste fait à nouveau équipe avec Joaquin Phoenix qui incarne Doc Sportello, un détective privé qui enquête sur différentes affaires dans le Los Angeles de la fin de la période du flower power. Deux ans plus tard, il retrouve Daniel Day-Lewis pour Phantom Thread, qui se déroule dans le milieu de la haute-couture des années 1950. Il revient ensuite avec un projet encore plus intimiste, Licorice Pizza (2022), qui suit deux adolescents vivant leur premier amour dans la vallée de San Fernando en Californie, en 1973. Le film est porté par Cooper Hoffman, fils du regretté Philip Seymour.

En 2025, Paul convoque un casting impressionnant (Leonardo DiCaprio, Sean Penn, Regina Hall, Benicio Del Toro, etc.) pour son nouveau film, Une bataille après l'autre, adapté du roman de Thomas Pynchon publié en 1990, Vineland.