Née de parents d'origine italienne, Mary Elizabeth Mastrantonio grandit à Oak Park, dans la banlieue de Chicago. Passionnée de théâtre, elle étudie l'art dramatique à l'Université de l'Illinois après l'obtention de son diplôme de fin d'études secondaires. Parallèlement, elle passe des castings aussi bien pour le cinéma que pour la télévision.

Après un rôle non crédité dans La Valse des pantins (1983) de Martin Scorsese, Mary Elizabeth est révélée grâce à Scarface, dans lequel elle campe la sœur du trafiquant Tony Montana. Elle retrouve Scorsese pour La Couleur de l'argent (1987), où elle obtient le premier rôle féminin aux côtés de Paul Newman et Tom Cruise.

Sa carrière lancée, elle poursuit avec le thriller Slam Dance et la comédie policière Calendrier meurtrier. En 1989, elle joue le docteur Lindsey Brigman, la conceptrice de la plate-forme Deepcore, dans le film de SF culte Abyss de James Cameron. On la voit aussi en Marianne dans le film d'aventures Robin des Bois, prince des voleurs.

Puis, Mary Elizabeth Mastrantonio tend à se faire moins présente au cinéma, même si elle livre des prestations relativement notables dans Sables mortels, Jeux d'adultes, Trois Vœux ou My Life So Far. Au début des années 2000, elle joue dans En pleine tempête et Tabloid, puis se consacre presque exclusivement aux séries.

Privilégiant les séries criminelles, Mary Elizabeth trouve des rôles récurrents dans FBI : Portés disparus, New York, section criminelle, Grimm, Hostages et Blue Bloods. On la voit également dans Limitless, adaptée du thriller avec Bradley Cooper, The Punisher et Blindspot. Dans cette dernière, elle incarne la PDG d'HCI Global.

Laurent Schenck