Elisabeth Shue prend goût à la comédie à l'adolescence, en s'illustrant dans plusieurs spots publicitaires. Ses débuts sur grand écran, en 1984, lorsqu'elle incarne la petite amie de Ralph Macchio dans Karaté Kid, lui valent très vite une petite renommée. Mais la jeune femme prend son temps et retourne sur les bancs de l'Université d'Harvard, où elle étudie les sciences politiques.

Son retour au cinéma est vite couronné de succès. Baby-sitter passant une Nuit de folie (1987), elle boit un Cocktail avec Tom Cruise (1988), mais c'est surtout en girl-friend de Michael J. Fox dans Retour vers le futur II (1989) et Retour vers le futur III (1990) qu'elle se révèle. Devenue la "petite amie idéale" aux yeux du grand public, l'actrice persévère dans une veine légère jusqu'au milieu des années 90 en s'illustrant notamment aux génériques de Soapdish (1991) ou de La Chanteuse et le milliardaire (id.).

L'année 1995 marque une rupture dans le parcours d'Elisabeth Shue. A fleur de peau, de Steven Soderbergh, mais surtout Leaving Las Vegas, où elle incarne une prostituée fréquentant un Nicolas Cage alcoolique, marquent son incursion dans le registre dramatique. Cette dernière prestation, qui lui offre une nomination à l'Oscar, lui ouvre des portes : elle s'illustre dans le thriller Reactions en chaine, côtoie Val Kilmer dans Le Saint et joue sous la direction de Woody Allen dans Harry dans tous ses états.

En 2000, Elisabeth Shue rencontre l'un de ses plus beaux succès publics en affrontant L' Homme sans ombre de Paul Verhoeven. Elle se fait ensuite un peu plus discrète, revenant en haut de l'affiche en 2004 dans Mysterious skin, puis surtout, un an plus tard, dans le thriller Trouble jeu, qui la voit côtoyer Robert De Niro. Après avoir été à l'affiche de films qui n'ont pas rencontré de succès, tels Dreamer : Inspired by a True Story (2005) ou First Born (2007), l'actrice tient le haut de Piranha 3D, remake du film Piranhas de Joe Dante, réalisé par le prodige du cinéma d'horreur français, Alexandre Aja.

Elisabeth Shue reste ensuite dans l'horreur avec La Maison au bout de la rue (2012) où elle campe la mère de la très à la mode Jennifer Lawrence puis joue une autre maman, celle du jeune surfeur Jonny Weston dans Chasing Mavericks. Après avoir enchaîné deux comédies, Mauvaises Fréquentations et Battle of the Sexes, la comédienne est à l'affiche de Death Wish porté par Bruce Willis, qui n'est autre que le remake d'Un justicier dans la ville porté par Charles Bronson. Parallèlement, Shue goûte aux joies du petit écran avec Les Experts, célèbre série de criminalistique américaine.