Né d'un père Sicilien et d'une mère Irlandaise, Armand Assante sort diplômé de la Cornwall Central High School, avant d'étudier l'Art Dramatique à l'Académie Américaine d'Art Dramatique. Il fait ses premiers pas sur grand écran en 1974 dans Les Mains dans les poches en incarnant un simple invité de mariage aux côtés d'Henry Winkler et Sylvester Stallone.

Véritable "gueule" du cinéma américain, jouant le plus souvent les seconds couteaux, acteur très éclectique alternant sans problème les planches et le cinéma, Armand Assante n'a pourtant jamais vu sa carrière au cinéma réellement décoller. Il enchaîne donc nombre de séries TV, le plus souvent inédites chez nous, avant de retrouver Sylvester Stallone dans la méconnue Taverne de l'enfer (1978). En 1980, il incarne un riche français séduisant La Bidasse Goldie Hawn, avant de prêter ses traits au détective Mike Hammer dans I, The Jury (1982). En 1989, il remporte un Golden Globe pour son interprétation de l'acteur au dédoublement de personnalité Richard Mansfield, dans le brillant téléfim Jack l'éventreur avec Michael Caine.

Sa carrière prend un relatif second souffle au début des années 1990, avec sa participation à des films comme Contre Enquète (1990) de Sidney Lumet, Les Mambo kings (1992) ou encore le portrait du syndicaliste assassiné Hoffa. Quand il n'est pas cantonné dans les rôles de flic (Striptease), il incarne des mafieux comme celui de Gotti, pour lequel il remporte l'Emmy Award du Meilleur acteur; ou le dealer Dominic Cattano d'American Gangster. En 2007, l'acteur tient le premier rôle de California Dreamin', second et dernier film du prometteur Cristian Nemescu, prématurément disparu.