John Lee Hancock est né à Texas City. Après une licence d'anglais, il fait son droit à la Baylor University Law School. Puis, son diplôme de droit en poche, il travaille pendant quatre au cabinet Sowell and Ogg à Houston.

C'est à la fin des années 80 qu'il se tourne vers une carrière à la télévision et au cinéma en débutant comme coordinateur de production, repéreur et assistant réalisateur. En 1987, il est assistant à la production de My Demon Lover, une comédie d'horreur réalisée par Charlie Loventhal. En 1993, il fait ses débuts de réalisateur en signant son premier film Hard time romance. Il signe également les scénarios de Minuit dans le jardin du bien et du mal et de Un monde parfait de et avec Clint Eastwood. En 2000, il produit Mon chien Skip avec Kevin Bacon et Diane Lane. Il participe également à de nombreuses productions télévisées, notamment plusieurs épisodes de la série L.A. Doctors qu'il a créés, produits et réalisés. Son deuxième film Rêve de champion s'inspire d'une histoire vraie. Le personnage principal dont le rêve est de devenir champion de baseball est interprété par Dennis Quaid.

John Lee Hancock réalise en 2009 le très lucratif The Blind Side qui enthousiasme le public. Le film permet d'ailleurs à Sandra Bullock d'obtenir l'Oscar de la meilleure actrice. En 2012, il signe le scénario de Blanche-Neige et le chasseur porté par Kristen Stewart, Chris Hemsworth et Charlize Theron. On le retrouve l'année suivante pour la réalisation de son cinquième long-métrage : Dans l'ombre de Mary - La promesse de Walt Disney. Il dirige pour l'occasion les oscarisés Tom Hanks et Emma Thompson sur l'histoire de la collaboration entre Walt Disney et P.L. Travers pour la création cinématographique de Mary Poppins.