Grand amateur de comic books, ayant toujours rêvé de devenir réalisateur, Len Wiseman s'est d'abord illustré en travaillant au sein des départements artistiques de nombreuses productions commerciales comme Stargate, la porte des étoiles (1994), Independence Day (1996), Godzilla (1998) - tous trois signés Roland Emmerich - et Men in Black (1997). Il y apprend, entre autres, la gestion d'un budget sur une grosse production. On lui prête alors une vision conceptuelle et plutôt avant-gardiste du cinéma, ce qui lui offre de décrocher des contrats pour mettre en scène des spots publicitaires pour PlayStation, Time Warner, Oracle, Intel et Activision. Il se fait ensuite la main sur des clips vidéo pour de nombreux groupes tels que Megadeth, Static-X, En Vogue, pour lesquels il reçoit quelques récompenses.

Au début des années 2000, il rencontre Danny McBride par le biais de son agent, avec qui il partage une passion pour les films de genre. Ensemble, ils couchent sur papier le scénario de Underworld, une relecture du mythe vampirique où s'invitent des loups-garous. Son style particulier ayant retenu l'attention du producteur Skip Williamson, président de Lakeshore Records, celui-ci pousse sa société à s'intéresser au projet Underworld et prend le risque de confier cette grosse production à quelqu'un qui n'a pas encore fait ses preuves. Le succès - plus que correct - au box-office lui donne raison. Sur le plateau, Len Wiseman rencontre l'actrice Kate Beckinsale (qui deviendra sa femme) et retrouve au passage l'expert en maquillage et créatures Patrick Tatopoulos, avec qui il avait collaboré sur les films signés Roland Emmerich.

L'accueil enthousiaste suscité par Underworld permet aux deux compères d'entamer un nouveau projet, intitulé Black Chapter, l'histoire d'un agent de la CIA doté de pouvoirs paranormaux. Mais le projet, qu'Antoine Fuqua devait produire pour Disney, n'aboutira jamais. Len Wiseman se console avec l'écriture (toujours aux côtés de Danny McBride) et la production de Underworld 2 - evolution. Le metteur en scène y applique les mêmes recettes qu'auparavant, privilégiant l'atmosphère et le découpage plutôt que les explosions de gore. Malgré un budget à la hausse, le film engrange autant d'argent que le premier opus (un peu plus de 100 millions de dollars dans le monde). Cette petite déception n'empêche pas la mise en chantier rapide d'un nouvel épisode, un prequel, intitulé Underworld 3 : le soulèvement des Lycans, et qui sort sur les écrans en 2009.

Entre-temps, en 2007, la Fox fait confiance à Len Wiseman pour relancer la franchise Die Hard avec un nouveau volet, Die Hard 4 - retour en enfer, première réalisation dont il n'a pas signé le scénario : un polar explosif où il dirige Bruce Willis, qui reprend pour la quatrième fois l'insigne de John McClane. Si le succès public est au rendez-vous, Wiseman n'est jamais aussi bien que dans son propre univers, dans lequel il replonge assez rapidement. Après Underworld 3 et le quatrième opus de la série, Underworld : Nouvelle ère, qu'il produit en 2012, il refait le yes man des studios la même année, pour le remake du film de Paul Verhoeven, Total Recall. Pour l'occasion, Colin Farrell remplace Arnold Schwarzenegger, et Kate Beckinsale retrouve son mari en reprenant le rôle tenu par Sharon Stone dans le film de 1990.

Len Wiseman se concentre ensuite sur la petite lucarne. Tout d’abord avec Sleepy Hollow, une série fantastique qu'il créée et pour laquelle il produit 61 épisodes. Puis avec APB : Alerte d'urgence, Lucifer, The Gifted et Swamp Thing, pour lesquelles il produit plusieurs épisodes. Il retourne au cinéma en 2025 avec Ballerina, un spin-off de la lucrative saga John Wick porté par Ana de Armas.