Frère aîné de l'acteur Dennis Quaid.

Randy Quaid fait ses débuts de comédien alors qu'il est étudiant en art dramatique à l'université de Houston. C'est là que Peter Bogdanovich critique cinéma et grand cinéphile le rèpère. Lorsqu'il passe à la réalisation, Bogdanovich confie à Quaid son premier vrai rôle dans La Dernière séance.

Randy Quaid qui a commencé comme clown chez AstroWorld à Houston accumule les nominations prestigieuses et variées. Nommé aux Emmy, aux BAFTA, récompensé par un Golden Glode et un Oscar (meilleur second rôle masculin) pour pour sa prestation de marin cleptomane face à Jack Nicholson dans La Dernière Corvée de Hal Ashby en 1973 ; Randy Quaid est un touche-à tout. Sa carrière s'étend sur plus de 30 ans et plus de 40 films où il joue généralement des seconds rôles.

Sa polyvalence et son éclectisme se retrouvent à l'écran dans une large sélection de rôles. Il a participé aussi bien à des comédies (Kingpin), des drames (Midnight express), des westerns (Le Gang des frères James, Missouri Breaks, des films science-fiction (Independence Day) ainsi qu'au doublage de film d'animation (La Ferme se rebelle). Il apparaît également dans Pluie d'enfer (1998), Le Journal (1994), Jours de tonnerre (1990).

Aussi à l'aise dans des blockbusters que dans des films indépendants comme Milwaukee, Minnesota (2005), il n'hésite pas à interpréter un caïd de Kansas City dans Faux amis (2006) d'Harold Ramis, réalisateur spécialiste de la comédie qui s'essaie au film noir.