Chad Michael Murray voit à l'âge de 15 ans ses espoirs de devenir footballeur professionnel réduits à néant par une vilaine blessure. Repéré par un agent, il démarre sa carrière en tant que mannequin. Cependant, c’est devant la caméra qu’il imagine son avenir. Et, après s’être installé à Los Angeles, il se lance dans la comédie. Il obtient son premier rôle à la télévision en 2000 dans la série A poil !, où il apparaît le temps d’un épisode de la deuxième saison. La même année, il décroche le rôle récurrent du bad boy Tristan DuGray dans Gilmore Girls.

Dans le même temps, il devient un des fils d'une famille de 12 enfants dans Murphy's Dozen. Le pilote, destiné au network The WB, n'est finalement pas retenu. Une aubaine qui lui permet de se faire remarquer dans la série pour ados du moment, Dawson.

Après une apparition dans Les Experts, Chad Michael Murray obtient la tête d'affiche d'un autre pilote qui ne dépassera pas le stade du téléfilm : The Lone Ranger. Peu importe, la consécration lui parvient alors sous la forme d'une autre série de la chaîne The WB, Les Frères Scott, qui rencontre un énorme succès aux Etats-Unis et dans de nombreux pays. Il y incarne Lucas Scott, un adolescent au passé familial chargé qui tente tant bien que mal de trouver sa place dans la petite ville de Tree Hill, en Caroline du Nord.

Avec la popularité grandissante des Frères Scott, les projets au cinéma se font plus nombreux. Il partage en 2003 l’affiche avec Jamie Lee Curtis et Lindsay Lohan de Freaky Friday, puis tombe sous le charme d’Hilary Duff dans Comme Cendrillon. En 2005, il joue un gentil bad boy aux côtés d’Elisha Cuthbert dans l'horrifique La Maison de cire. Avec Les Soldats du désert (2007), sur le retour difficile au pays de trois soldats américains ayant combattu en Irak, Murray côtoie Samuel L. Jackson et Christina Ricci.

Après 6 années de bons et loyaux services, Chad Michael Murray décide d’en finir avec Les Frères Scott. Ne parvenant pas à un accord avec la chaîne pour le renouvellement de son contrat, Murray quitte la série au printemps 2009, au grand dam de ses fans. Son passage chez Les Frères Scott lui aura pourtant permis d’étendre son champ d’activité. Grâce à la série, il a en effet pu s’essayer à l'écriture et à la mise en scène. La page est désormais tournée !

Dans un autre genre, Murray apparaît dans le clip de la chanteuse Alicia Keys, "Un-Thinkable", issu de son album The Element of Freedom. L'année suivante, il est au générique des téléfilms Lies in Plain Sight et Christmas Cupid. Il donne la réplique à Anna Paquin et Rita Wilson dans le court métrage The Carrier. Il joue le rôle de Jamie Tworkowski dans le biopic Renee, sur la descente aux enfers de l'auteure Renee Yohe. Et il renoue avec le film d'horreur pour The Haunting in Georgia.

On le voit ensuite dans Outlaws and Angels, Virtual Games, Survivre, Ted Bundy: American Boogeyman (où il campe le célèbre serial killer), Killing Field et La Mère de la mariée. En parallèle, il multiplie les prestations dans les téléfilms et trouve des rôles notables dans les séries Chosen, Agent Carter, Sun Records, Star, Riverdale et Retour à Sullivan's Crossing. Dans cette dernière, l'acteur incarne le séduisant et mystérieux Cal Jones. En 2025, il reprend son personnage de Jake dans Freaky Friday 2.