Diplômée en art dramatique, Robin Weigert mène une riche carrière scénique, notamment à Broadway où elle joue entre autres dans la reprise de "Noises Off" (2001) face à Peter Gallagher, et dans "Madame Melville" qui se déroule dans le Paris de 1966.

Elle fait ses débuts au cinéma et à la télévision en 1999, dans le film à petit budget Heart to Heart.com, puis dans un épisode de la série New York District. Deux ans plus tard, elle côtoie Jacqueline Bisset dans The Sleepy Time Gal, avant de jouer dans le drame Loggerheads (2005).

À partir de 2004, elle incarne la légendaire Calamity Jane, éclaireuse pour l’armée américaine, grande gueule et alcoolique dans la série Deadwood. C’est son rôle le plus iconique et le plus loué de toute sa carrière d’actrice, ce qui lui vaut une nomination aux Emmy Awards pour sa mémorable prestation.

Par la suite elle obtient des petits rôles récurrents dans des séries télévisées tournant autour du crime comme FBI : portés disparus, Life, Cold Case : affaires classées, Les Experts, Sons of Anarchy et Chicago Police Department.

Weigert fait son retour au cinéma dans Le Prodige en 2015 où elle incarne Regina Fischer, la mère isolée et absente du célèbre champion d'échecs Bobby Fischer.