Après avoir étudié la philosophie et la psychologie, Alejandro Jodorowsky s'oriente rapidement vers une carrière artistique qui débute véritablement lorsqu'il émigre en France en 1953. Il y travaille le mime avec Marcel Marceau pour lequel il crée des célèbres pantomimes comme La Cage. Passionné de surréalisme, il fonde en 1962 le mouvement Panique avec Fernando Arrabal et Roland Topor qui donnera lieu à des happenings aussi dérangeants que décalés. En 1965, il se rend au Mexique pour y créer le Théâtre d'Avant Garde où il monte notamment des pièces de Beckett, Ionesco, et Strindberg.

Il se tourne alors vers le cinéma et fonde la société Producciones Panicas grâce à laquelle il tourne son premier long métrage, Fando et Lis, adapté d'une pièce de théâtre de Fernando Arrabal. Fable surréaliste et violente, le film provoque un véritable scandale lors de sa projection au Festival du Film d'Acapulco où il était présenté. Malgré de nombreuses menaces, il poursuit son travail de cinéaste et réalise en 1970 le western psychédélique El Topo. Projeté pendant plus de sept mois à New York, il devient un véritable film culte pour les amateurs de cinéma underground. Encouragé par John Lennon, Jodorowsky réalise alors La Montagne sacrée, voyage ésotérique et mystique d'un vagabond aux faux airs de Jésus.

De retour en France, il commence à travailler sur une ambitieuse adaptation du roman de science-fiction Dune. Il parvient à cette occasion à réunir de multiples talents : de Salvador Dali à H.R. Giger en passant par Orson Welles. Malheureusement le projet n'aboutit pas, faute de moyens. Il tourne finalement Tusk en 1979 puis se détourne un temps du grand écran avant de revenir avec Santa Sangre en 1989 et Le Voleur d'arc-en-ciel en 1990 où il accepte pour la première fois les contraintes d'une production hollywoodienne.

Alejandro Jodorowsky tente depuis de réaliser de nouveaux films dont une suite à El Topo, mais les financements manquent. Il s'oriente alors vers la bande dessinée où il collabore notamment avec Moebius. En 2006, ses films El Topo et La Montagne sacrée bénéficient d'une restauration et sont à nouveau distribués.