Sixième d’une fratrie de sept enfants, Octavia Spencer naît en Alabama. A l’âge de 16 ans, engagée comme assistante sur le tournage de La liberté au bout du chemin, elle découvre le cinéma et décide de suivre les pas de Whoopi Goldberg, actrice principale du film. Les années lycées achevées, elle s’inscrit à l’université d’Auburn, où elle étudie les arts dramatiques.

La carrière d’Octavia Spencer démarre en 1996, avec Le Droit de tuer ?, un drame signé Joel Schumacher, où elle interprète une infirmière. Le moins que l’on puisse dire, c’est que les débuts de l’actrice sont timides. Elle sera, pendant plusieurs années, cantonnée à des rôles de figuration ou reléguée au second plan. Tantôt infirmière ou agent de sécurité, passagère d’un ascenseur ou serveuse, on l’aperçoit brièvement dans Spider-man (2002), Dans la peau de John Malkovich, ou les séries Roswell et City of Angels.

Toujours dans des rôles minimes, elle apparaît dans La Blonde contre-attaque, Coach Carter, SWAT et le temps d’un épisode dans les séries LAX, Les Experts, Medium ou The Big Bang Theory. En 2007, l’éternelle « second rôle » monte d’un cran avec la fiction télévisée Ugly  Betty, où elle campe Constance Grady, l’agent du service d’immigration dont s’occupe Ignacio (Tony Plana) et qui tente de l’épouser.

En 2008, Octavia Spencer se fait remarquer dans Sept vies, le drame de Gabriele Muccino, porté par un Will Smith en toute sensibilité, où elle incarne - une fois n’est pas coutume, l’infirmière en charge d’Emily (Rosario Dawson). Elle est également à l’affiche de l’adaptation américaine du Dîner de cons, où elle tient le rôle de Madame Rosa.

2011 est l’année de l’actrice. Séduit par sa prestation dans Sept vies, le réalisateur Tate Taylor, avec qui elle avait collaboré dans Pretty Ugly People, lui offre le rôle de sa vie, dans le sublime La Couleur de Sentiment. L’actrice y campe Minny Jackson, une femme de ménage de caractère qui participe avec Aibileen Clark (Viola Davis) à l’écriture d’un livre dénonçant les conditions de travail des noirs, dans une Amérique puritaine et sensiblement raciste. Octavia Spencer s’approprie le personnage, lui apportant humour et délicatesse. Ses efforts payent : pour sa performance, elle est récompensée d’un Oscar. Sa carrière prend dès lors une tournure exceptionnelle.

En 2013, l'actrice tourne sous la direction du Coréen Joon-ho Bong, dans le film post-apocalyptique Snowpiercer, où elle campe Tanya, une mère aimante qui se voit privée de son fils. Elle rejoint alors la révolution orchestrée par la classe pauvre menée par Chris Evans. La même année, elle défend l'engagé Fruitvale Station, succès du cinéma indépendant, sous les traits de Wanda, la mère d’Oscar (Michael B. Jordan). L’année suivante, elle retrouve une troisième fois Tate Taylor pour Get On Up, biopic consacré au roi de la soul James Brown décédé en 2006.

Variant films au sujet ancré dans le réel et blockbusters, Octavia Spencer rejoint la lucrative saga Divergente dès le deuxième opus Divergente 2 : l’insurrection via le rôle porte-parole des Fraternels et la leader des Loyalistes. Un personnage également de la partie dans Divergente 3 : au-delà du mur.

Dans Les Figures de l'ombre, un autre biopic, la comédienne joue l'une des trois (méconnues) scientifiques afro-américaines qui ont permis aux Etats-Unis de prendre la tête de la conquête spatiale, grâce à la mise en orbite de l’astronaute John Glenn. En 2017, Octavia Spencer est au casting de la romance fantastique La Forme de l'eau de Guillermo Del Toro, qui est auréolé de quatre Oscars dont celui du meilleur film. Ces deux longs métrages lui permettent d'être à nouveau sélectionnée pour concourir à l'Oscar de la meilleure actrice dans un second rôle, mais cette fois sans obtenir la précieuse récompense.

Deux ans plus tard, Octavia Spencer retrouve le metteur en scène Tate Taylor pour le thriller Ma, une production Blumhouse où elle incarne une femme solitaire qui s'immisce dans la vie de ses invités... Un personnage particulièrement inquiétant qui tranche de manière radicale avec ses précédentes interprétations de femmes aimables.