Diplômée en science politique et se destinant à une carrière juridique, Maria Bello se consacre finalement au théâtre en se produisant dans des pièces comme
The Killer Inside Me,
Smart Town Gals ou encore
Big Problems. Elle se voit proposer un rôle régulier à la télévision dans la série d'espionnage
Mr. et Mrs. Smith (1996), aux côtés de
Scott Bakula, puis devient la pédiatre passionnée Anna Del Amico dans le très populaire feuilleton
Urgences (1997-1998), personnage pour lequel elle remporte un
Screen Actors Guild Award.
Après avoir côtoyé
Ben Stiller et
Elizabeth Hurley dans le drame
Permanent Midnight (1998) de
David Veloz, Maria Bello interprète une prostituée, partenaire de
Mel Gibson, dans le polar
Payback (1999). L'année suivante, elle tourne un documentaire au format Imax intitulé
Expédition panda en Chine. Son physique avantageux et sa fraîcheur lui permettent d'incarner tour à tour un
manager de bar dans
Coyote Girls (2000), une chanteuse de karaoké dans
Duos d'un jour (2001) ou encore une comédienne de la série
Papa Schultz dans
Auto focus (2003) de
Paul Schrader.
Tentée par le
thriller, Maria Bello campe l'ex-épouse de
Johnny Depp dans
Fenêtre secrète (2004), l'adaptation d'une nouvelle de
Stephen King, devient l'atout charme de
Assaut sur le central 13 (2005), se fait diriger par
David Cronenberg dans
A History Of Violence (id.) et cède au
Chantage de
Pierce Brosnan en 2008. Egalement au
casting du
World Trade Center (2006) d'
Oliver Stone, elle renoue avec l'action pour
La Momie 3 : la tombe de l'empereur dragon (2008). Épouse de
Kevin James dans la comédie
Copains pour toujours, l'actrice continue de collaborer avec des partenaires de prestige tout en multipliant les genres puisqu'elle tourne dans le drame
The Company Men (2011) en compagnie des vétérans
Kevin Costner et
Tommy Lee Jones avant de donner la réplique à la
star montante
Taylor Lautner dans le
thriller Abduction (2012).