A l'âge de vingt ans, Vondie Curtis-Hall emménage à New York et étudie la musique à la prestigieuse école Juilliard. En 1980, il est retenu pour jouer à Broadway dans la pièce Lena Horne : The Lady and her music. C'est à cette époque qu'il rencontre Kasi Lemmons, sa future épouse, actrice et réalisatrice. Dès lors, il enchaîne les pièces de théâtre : Dreamgirls et It's so nice to be civilized. En 1987, il interprète Williams & Walker au American Place Theatre et remporte le Audelco Award du meilleur acteur.

Dès 1988, Vondie Curtis-Hall se tourne vers le cinéma et décroche son premier rôle dans Un prince à New York de John Landis. Il alterne alors les genres, apparaissant à la fois dans des grosses productions hollywoodiennes (Black rain (id.) de Ridley Scott, 58 minutes pour vivre (1989) de Renny Harlin, Chute libre (1993) de Joel Schumacher, Danger immédiat (1994) de Phillip Noyce, Broken arrow (1996) de John Woo, Romeo + Juliette (id.) de Baz Luhrmann) et des films indépendants (Mystery train (1989) de Jim Jarmusch, Les Mambo kings (1992) de Arne Glimcher, Crooklyn (1994) de Spike Lee, Le Secret du bayou (1997) de Kasi Lemmons, pour lequel il est nommé au NAACP Image Award du meilleur second rôle). Un de ses rôles les plus marquants reste celui de Sugar LeDoux, le compagnon d'Alfre Woodard dans Passion fish (1992) de John Sayles.

En 1997, Vondie Curtis-Hall réalise son premier long métrage, dont il signe également le scénario : Gridlock'd. Il en est lui-même l'interprète aux côtés de Tim Roth, Tupac Shakur et Thandie Newton. En 2001, il dirige Mariah Carey dans son tout premier film : Glitter.