C'est au cours de ses études à Athènes, en Grèce, que Greg Kinnear se découvre une passion pour la radio. Il crée alors sa propre émission School Daze with Greg Kinnear, qui émet de son école. Diplômé de journalisme à l'Université d'Arizona, à Tucson, en 1985, il travaille d'abord comme reporter pour la chaîne musicale MTV avant de se faire connaître du grand public comme animateur du show télévisé Talk Soup, diffusé sur la chaîne E ! Entertainment. Grâce à cette série parodiant les talk-shows, il remporte un Emmy Award. Sa popularité grandissante lui permet de devenir présentateur et producteur exécutif de son propre talk-show, Later with Greg Kinnear, diffusé sur NBC.

En 1994, Greg Kinnear joue son propre rôle dans Blankman, une comédie de Mike Binder, et connaît son premier succès au cinéma grâce à Sabrina (1995), le remake du film de Billy Wilder signé Sydney Pollack. Sa prestation de David Larrabee, le petit-frère d'Harrison Ford, lui vaut d'ailleurs le ShoWest Award du Jeune Espoir Masculin. Son physique de séducteur lui permet par la même occasion de se spécialiser dans la comédie romantique, comme le prouvent ses prestations dans A Smile like Yours (1997), Vous avez un message (1998) ou encore Attraction animale (2001) de Tony Goldwyn. En 1998, c'est la consécration : Greg Kinnear est nommé aux Oscars pour son interprétation de Simon Bishop, le voisin gay de Jack Nicholson, dans Pour le pire et pour le meilleur. Il obtient également le Prix du meilleur second rôle au National Board of Review et des citations aux Golden Globes et au Screen Actors Guild Award. Devenu une valeur montante d'Hollywood, il n'hésite pas à parodier son image de playboy en endossant la panoplie du capitaine Admirable dans Mystery Men (1999) et celle du docteur David Ravell dans Nurse Betty (2000) de Neil LaBute.

Greg Kinnear s'essaie par la suite à d'autres genres : le thriller surnaturel avec Intuitions de Sam Raimi et le film de guerre avec Nous étions soldats aux côtés de Mel Gibson. Mais c'est avec Auto focus (2003), évocation du destin tragique du comédien Bob Crane signée Paul Schrader, qu'il se retrouve enfin tête d'affiche d'un long métrage. Il donne alors la réplique d'égal à égal à Matt Damon dans la comédie des frères Farrelly Deux en un (2004), puis à Pierce Brosnan dans The Matador en 2005. Il participe également à la réussite de Little Miss Sunshine, Grand Prix au Festival de Deauville 2006, et s'illustre dans un autre film indépendant, Fast Food Nation de Richard Linklater, remarqué la même année au Festival de Cannes. Après s'être égaré dans quelques longs sortis directement en DVD chez nous (Festin d'amour, Blackout, Baby Mama), Greg Kinnear tente un timide comeback en 2009 en s'illustrant dans les confidentiels Eclair de génie et Ville fantôme.