Après des études de théâtre couplées à une formation de danse classique, et une première expérience professionnelle comme enseignante d'anglais, Dee Wallace-Stone se tourne vers l'art dramatique. Elle met en scène plusieurs pièces, puis se rend à New York où elle rate de peu un rôle dans un prestigieux spectacle musical.

Elle se spécialise alors dans la publicité puis décroche son premier rôle au cinéma dans un film de science-fiction, The Stepford wives (Bryan Forbes, 1975). Après de nombreux autres seconds rôles, elle perce grâce au film d'horreur Hurlements (Joe Dante, 1980). Sur cette lancée, elle atteint le sommet de sa carrière avec le succès inespéré d'E.T. l'extraterrestre (Steven Spielberg, 1982), où elle incarne la mère attentionnée et compréhensive.

Cette célébrité ne dure toutefois guère. Après une dernière prestation remarquée dans une adaptation de Stephen King : Cujo (Lewis Teague, 1983), elle joue essentiellement dans des téléfilms et des séries télévisées (dont Les Nouvelles aventures de Lassie, 1989). Elle participe également à de nombreux films à petit budget, comme Alligator 2 : the mutation (Jon Hess, 1991), ce qui n'exclut pas quelques oeuvres plus originales : My family treasure (Rolfe Kanefsky & Edward Staroselsky, 1993) ou encore Fantômes contre fantômes (Peter Jackson, 1996).