Fille du producteur de musique Robert Applegate et de la chanteuse Nancy Priddy, Christina Applegate se passionne dès l'adolescence pour le jazz et la danse. Entre-temps, elle apparaît pour la première fois à l'écran, à l'âge de dix ans, dans Beatlemania (1981), un film musical de Joseph Manduke.

Dès lors, elle enchaîne les téléfilms (Grace Kelly (1983)) et les séries télévisées (Washingtoon (1985) et Heart of the city (1986)) avant de connaître la consécration grâce au feuilleton comique Mariés, deux enfants à partir de 1987. Son personnage d'adolescente sexy et délurée fait des ravages, et rapidement le cinéma lui fait les yeux doux.

Donnant la réplique à Jeff Bridges dans le western Wild Bill (1995), Christina Applegate figure au casting de la comédie fantastique Mars attacks ! (1996) et du drame Nowhere (1997) de Gregg Araki. Partenaire de charme dans le film d'action Big hit de Kirk Wong, elle ne laisse pas indifférents Christian Clavier et Jean Reno dans la comédie Les Visiteurs en Amérique (2001) et incarne une croqueuse d'hommes aux côtés de Cameron Diaz et de Selma Blair dans Allumeuses ! (2002) de Roger Kumble.

En 2003, Christina Applegate "s'envoie en l'air" avec Gwyneth Paltrow et Kelly Preston dans la comédie romantique Hôtesse à tout prix de Bruno Barreto. L'actrice poursuit ensuite dans les films comiques, un genre qu'elle connait bien, en s'affichant aux côtés de Ben Affleck dans Famille à louer (2004), Matt Dillon dans L'employé du mois (2004), Will Ferrell dans Présentateur vedette : la légende de Ron Burgundy (2005) ou encore Rainn Wilson dans The Rocker (2009).

En 2007 et 2008, elle interprète le personnage principal de la série Samantha qui ? (comportant deux saisons), une femme qui doit recommencer sa vie après avoir perdu la mémoire. Après avoir vaincu un cancer du sein, la comédienne prête sa voix à deux personnages animés, dans Alvin et les Chipmunks 2 en 2009 et Comme chiens et chats - La Revanche de Kitty Galore en 2010. Cette même année, elle fait équipe avec Justin Long et Drew Barrymore, toujours dans le registre romantico-comique, pour Trop loin pour toi.

Fidèle à la franchise aux rongeurs chantants (Alvin et les Chipmunks 3 et Alvin et les Chipmunks - À fond la caisse), Christina Applegate fait également du doublage pour La Légende de Manolo et revient dans le même temps à la télévision pour les deux saisons d'Up All Night, avec Will Arnett et Maya Rudolph. L'actrice continue de se plaire dans la comédie et s'amuse à jouer avec les codes de la famille parfaite, dans Bon à Tirer (B.A.T.), Vive les vacances ou encore Bad Moms.