Après des études de français et d'art dramatique en Californie, Kathy Baker part s'installer à Paris durant une dizaine d'années, loin du milieu cinématographique. Au début des années 80, elle revient sur ses terres, désireuse de se faire un nom en tant que comédienne. Ses voeux sont vite exaucés puisqu'en 1983, elle tient la vedette de la pièce de théâtre Fool for love de Sam Shepard et apparaît au casting du drame L' Etoffe des heros de Philip Kaufman.

Kathy Baker marque ensuite les esprits avec des rôles difficiles. Prostituée dans La Rue, alcoolique dans Clean and sober, elle recueille les suffrages de ses pairs à défaut d'une véritable reconnaissance publique. L'année 1990, sa prestation dans Edward aux mains d'argent de Tim Burton, marque un relatif tournant à ce niveau. Une reconnaissance du public tardive qui ne l'empêche pas de continuer à privilégier le petit écran - un choix qui s'avère payant, puisque son interprétation dans la série High Secret City : La ville du grand secret lui vaut un Emmy et un Golden Globe.

Alternant grosses productions et œuvres indépendantes, Kathy Baker, actrice discrète vantée pour la qualité de son jeu, apparaît notamment aux génériques de Mad Dog and Glory (1993), L' Œuvre de Dieu, la part du diable (1999), La Prison de verre (2001) et Assassination tango (2002). Beaucoup plus régulière sur grand écran, elle participe au drame historique Retour à Cold Mountain aux côtés de Nicole Kidman et Jude Law, puis incarne en 2004 la mère de Jennifer Garner dans la comédie 30 ans sinon rien.

Dès 2004, elle multiplie les apparitions dans des séries télévisées à succès : Monk en 2004, Nip/Tuck en 2005, Gilmore Girls et New York Unité Spéciale en 2007, Grey's Anatomy en 2008, New York Section Criminelle en 2009, New York Police Judiciaire en 2010 et surtout Médium, où elle incarne le personnage de Marjorie Dubois, présente dans cinq épisodes entre 2005 et 2010. Parallèlement, elle interprète des seconds rôles au cinéma aux côtés de Sean Penn et Kate Winslet (Les Fous du roi, 2006), Dustin Hoffman et Emma Thompson (Last Chance for Love, 2008), ainsi que Michael Shannon et Jessica Chastain (Take Shelter, de Jeff Nichols, vainqueur de la Semaine de la Critique au Festival de Cannes 2011).