Née d'un père suisse et d'une mère norvégienne, Renée Zellweger s'intéresse au métier d'actrice dès le lycée, où elle fait partie du club de théâtre. Après son passage à l'université du Texas, elle décide de se lancer dans la comédie. Elle réussit à décrocher quelques rôles pour la télévision locale, avant de faire de très modestes débuts au cinéma dans la comédie horrifique My Boyfriend's Back, dont elle est coupée au montage. En 1994, Génération 90 lui offre un rôle plus consistant même si elle reste le faire-valoir de Winona Ryder et Ethan Hawke. La même année, elle tourne dans Massacre à la tronçonneuse, la nouvelle génération. Mais ce sont les éloges qu'elle reçoit pour son interprétation de Marlene, jeune fiancée d'un psychopathe dans le thriller L'Amour & un 45, qui l'encouragent à partir s'installer à Los Angeles.

C'est dans la capitale du cinéma que la carrière de la jeune comédienne prend son envol. Elle est ainsi au casting d'Empire Records, porté par Liv Tyler. Si le long-métrage ne rencontre pas le succès à sa sortie, il acquiert un statut culte au fil des années outre-Atlantique. Après l'avoir vue dans The Whole Wide World (1996), Cameron Crowe l'auditionne et lui confie le premier rôle féminin de Jerry Maguire avec Tom Cruise, au détriment d'actrices comme Winona Ryder ou Marisa Tomei.

Malgré sa participation au drame Contre-jour aux côtés de Meryl Streep en 1998, Renée Zellweger fait des comédies romantiques sa spécialité. Elle est tour à tour Betty Sizemore, une infirmière amnésique, dans Nurse Betty (2000) ; Anne Archer, la fiancée du presque milliardaire Chris O'Donnell dans Le Célibataire (id.) ; puis Irene, la muse de Jim Carrey dans Fous d'Irène (id.).

Devenue comédienne de premier plan, Renée Zellweger triomphe en 2001 dans Le Journal de Bridget Jones, film adapté du roman à succès de Helen Fielding. Elle y interprète une jeune femme en mal d'amour, dont le cœur se partage entre son patron coureur de jupons (Hugh Grant) et son ami d'enfance insupportable (Colin Firth). Un rôle pour lequel elle est nommée à l'Oscar de la meilleure actrice et qu'elle reprendra en 2004 pour Bridget Jones : l'âge de raison.

Le succès de Bridget Jones lui permet d'accéder à des productions prestigieuses, comme la comédie musicale Chicago, aux côtés de Catherine Zeta-Jones et Richard Gere, qui lui vaut sa deuxième nomination à la statuette dorée. Elle donne la réplique à Nicole Kidman et Jude Law dans la fresque Retour à Cold Mountain (2004) et décroche l'Oscar de la meilleure actrice dans un second rôle. Enfin, elle interprète l'épouse attentionnée de Russell Crowe dans De l'ombre à la lumière (2005).

Décidément à l'aise dans les films d'époque, Renée Zellweger se présente sous les traits de l'écrivain Beatrix Potter, plonge dans l'Amérique des années 20 en partageant avec George Clooney l'affiche de la comédie Jeux de dupes, ou encore donne la réplique à Ed Harris dans le western Appaloosa (2008).

Elle prête aussi régulièrement sa voix dans des films d'animation DreamWorks, tels que Gang de requins (2004) et Bee movie - drôle d'abeille (2007). Après avoir collaboré avec Forest Whitaker dans le film d'Olivier Dahan My Own Love Song (2010), l'actrice disparaît des écrans pendant six ans. C'est en 2016 qu'on peut la revoir, reprenant son personnage culte dans Bridget Jones Baby, troisième volet consacré à la plus célèbre des célibataires londoniennes.

Ses films suivants (The Whole Truth, Ces différences qui nous rapprochent, Here And Now) passent inaperçus. Mais Renée Zellweger rebondit en 2019 avec le biopic Judy, consacré à la star du Magicien d'Oz et Une star est née, Judy Garland, et remporte l'Oscar de la meilleure actrice.

Elle s'offre ensuite une incursion dans le monde des séries avec What/If sur Netflix et The Thing About Pam, une mini-série inspirée d'un fait divers où elle joue une femme manipulatrice suspectée de meurtre. En 2025, elle retrouve dans Bridget Jones : folle de lui le personnage qui l'a rendue célèbre. Cette fois, l'Anglaise, devenue mère de deux enfants et veuve après la mort de Mark Darcy, tombe dans les bras d'un homme de vingt ans son cadet.