Fan depuis la plus tendre enfance des Marx Brothers, Judd Apatow se découvre une vocation de comédien en regardant l'émission Saturday Night Live. Il est encore au lycée lorsqu'il crée une émission de radio dans laquelle il rencontre des personnalités comiques qu'il admire, comme Steve Allen, Howard Stern et John Candy, ainsi que des talents alors méconnus tels que Jay Leno, Jerry Seinfeld ou Garry Shandling. Il débute à la même époque dans divers cafés-théâtres et s'installe ensuite à Los Angeles pour y suivre les cours de cinéma de l'University of Southern California.

Judd Apatow continue à se produire sur scène jusqu'en 1992, et participe au HBO Young Comedians Special. Il écrit des sketches pour d'autres comédiens, dont Roseanne, Tom Arnold et Jim Carrey, et collabore comme cocréateur et producteur exécutif à la série satirique The Ben Stiller Show, pour laquelle il obtient un Emmy Award du Meilleur scénario. Il est également cité à cinq Emmy Awards de la Meilleure série comique et à un Emmy Award du Meilleur scénario pour le Larry Sanders Show. Producteur exécutif sur la série Freaks and Geeks, dont la diffusion débute en 1999, il est aussi créateur des Années campus, élue parmi les 10 meilleures séries de 2001 par Time Magazine.

Côté cinéma, Judd Apatow fait ses débuts comme producteur des comédies Heavy Weights (1995) de Steven Brill et Disjoncté (1996) de Ben Stiller. S'entourant d'une véritable famille de cinéma, il aime à travailler avec certains acteurs comiques comme Will Ferrell (Présentateur vedette : la légende de Ron Burgundy, Kicking & Screaming, Ricky Bobby : roi du circuit, Frangins malgré eux), Jim Carrey (Braqueurs amateurs), Adam Sandler (Rien que pour vos cheveux) et le tout jeune Jonah Hill (SuperGrave, Sans Sarah rien ne va !).

A partir de 2005, Judd Apatow s'essaie à la réalisation en signant deux comédies à succès à l'humour particulièrement potache : 40 ans, toujours puceau (2005) et En cloque, mode d'emploi (2007), celle-ci rapportant plus de 140 millions de dollars au box-office américain et révèle au grand public l'acteur Seth Rogen. Ce dernier est d'ailleurs à l'affiche de Délire Express, produit et écrit par Apatow en 2008. L'année suivante, il produit L'An 1 : des débuts difficiles, avec Jack Black et Michael Cera, et retrouve la réalisation avec Funny People, dont il signe à nouveau le scénario et la production, brocardant au passage le petit monde des stars américaines.

En 2012, celui qui représente le renouveau de la comédie américaine réalise son quatrième long métrage, 40 ans : mode d'emploi. S'attaquant cette fois à un couple qui traverse la crise de la quarantaine (Paul Rudd et Leslie Mann), le metteur en scène fait preuve une nouvelle fois d'un humour très grinçant. Trois ans plus tard sort en salles son premier long métrage pour lequel il n'écrit pas le scénario, Crazy Amy, qui a pour personnage principal l'hilarante comédienne Amy Schumer dans la peau d'une journaliste désinhibée considérant les relations amoureuses ennuyeuses. C'est cette dernière qui s'est chargée du scénario à la demande d'Apatow.