Enfant adultérin, Franco Zeffirelli hérite d'un nom de famille inventé par sa mère, dessinatrice de mode, qui meurt de tuberculose lorsqu'il a huit ans. Il grandit alors élevé par une cousine de son père.

Après des études d'architecture, il devient décorateur de théâtre et de cinéma puis acteur. Il est ensuite assistant de Luchino Visconti au début des années 50.

Franco Zeffirelli réalise son premier long métrage en 1958 : Camping.

Passionné par Shakespeare, il réalise La Mégère apprivoisée avec Elizabeth Taylor et Richard Burton (1967), Roméo et Juliette (1968) et plus tard Hamlet (1990) avec Mel Gibson et Glenn Close.

Poursuivant parallèlement une carrière de metteur en scène d'opéras et de pièces de théâtre, Franco Zeffirelli en vient à adapter des opéras de Verdi pour le grand écran. C'est le cas pour La Traviata (1982) et Otello (1986). Zeffirelli porte un soin particulier dans tous ses films aux décors et aux costumes et privilégie une approche sentimentale à la comprehension intellectuelle des oeuvres.

Il se distingue également par une piété particulière qui lui fait réaliser Frère soleil, soeur de lune et Jesus de Nazareth (1977). Il critique d'ailleurs ouvertement le film de Scorsese La Derniere Tentation du Christ en 1988 présenté à Venise en même temps que son long métrage Toscanini. Ses prises de position en faveur de Berlusconi font de lui un personnage contesté en Italie.

Après plusieurs années d'absence, il revient sur les plateaux en 1996 avec Jane Eyre puis Un thé avec Mussolini (1999) et enfin en 2002 avec Callas forever en hommage à son amie Maria Callas.