Issu d'une famille d'acteurs (fils de John Carradine, demi-frère de David et frère de Robert), Keith Carradine développe dès l'âge de 14 ans des talents de musicien. C'est pourtant le théâtre qui l'inspire davantage durant ses études dans le Colorado où il participe aux productions de son université. En 1969, il auditionne pour la comédie musicale "Hair", et se retrouve à Broadway pour un an de représentations.

Il débute au cinéma en 1971 dans Dialogue de feu où il interprète un as de la gâchette aux côtés de Kirk Douglas et Johnny Cash. La même année, il joue dans John McCabe sous la direction de Robert Altman qu'il retrouve dans Nous sommes tous des voleurs (1974) et Nashville (1975). Un an après Les Duellistes de Ridley Scott (1977), Keith Carradine accompagne le premier grand rôle de Brooke Shields dans La Petite.

Dans le même temps, il oriente sa carrière vers la télévision. Après de petits rôles en 1971 dans les séries Bonanza et Kung Fu, il apparaît dans une multitude de téléfilms. Il obtient des rôles dans les mini-séries Chiefs (1983) avec Charlton Heston et Dead Man's Walk (1996), puis dans l'unique saison de Fast Track (1997). Ne délaissant pas le cinéma, il figure au générique de nombreux films dont la romance An Almost Perfect Affair, le drame Maria's Lovers, le western Le Gang des frères James, le thriller Wanda's Cafe, le biopic Mrs. Parker et le cercle vicieux et la comédie dramatique Secrets.

En 2002, il continue son travail à la télévision en prêtant sa voix à un personnage des Rois du Texas, puis passe par Arli$$ et Enterprise (2003) avant un rôle récurrent dans la 1ère saison de Deadwood (2004), puis il devient père de famille dans la sitcom de Mel Gibson, Les Sauvages, jusqu'à l'annulation de la série en juin 2005. Il multiplie ensuite les guest stars dans Esprits criminels, Crash, New York Unité Spéciale et Numb3rs. En 2007, il rejoint le casting de la série à succès Dexter. Il y interprète un agent du FBI lancé sur les traces du célèbre serial killer. Lorsque son personnage meurt deux ans après, Keith Carradine rejoint Glenn Close dans la série Damages.

Du côté du grand écran, son physique et son âge le cantonnent aux personnages autoritaires. Il joue un shérif dans Let's Kill Bobby Z (2007), un maire dans Peacock (2008) et un révérend dans L' Arbre (2010). Seul son rôle d'ivrogne dans Our very own dénote un changement de registre.

En 2011, après une apparition très remarquée dans la série The Big Bang Theory, il prête ses traits au shérif Tagart dans le western de science-fiction Cowboys & envahisseurs de Jon Favreau.