Au début de sa carrière, Irwin Winkler est tour à tour coursier, projectionniste, secrétaire et assistant imprésario dans l'agence William Morris. En 1967, il se lance dans la production cinématographique avec Croisière surprise, qui met en vedette Elvis Presley. La même année, il se distingue en produisant Le Point de non-retour de John Boorman. Suivent la production de On achève bien les chevaux (1971), Leo the last et Des fraises et du sang.

Mais c'est en 1976 qu'il frappe fort en finançant Rocky, d'après le scénario d'un jeune inconnu répondant au nom de Sylvester Stallone. Sa carrière est alors lancée. Producteur des quatres autres volets de la célèbre saga de boxe, Irwin Winkler est également responsable du succès de L'Etoffe des héros (1983) de Philip Kaufman. Il entame par ailleurs une fructueuse collaboration avec Martin Scorsese, dont il produit cinq films : New York, New York (1977), Raging Bull (1980), Les Affranchis (1990), Silence (2016) et The Irishman (2019).

A la tête de productions ayant recueilli 12 Oscars et 45 nominations, Irwin Winkler se lance en 1991 dans la réalisation avec La Liste noire, où il dirige Robert De Niro en cinéaste victime du maccarthysme. Un acteur qu'il retrouve un an plus tard pour La Loi de la nuit, où évolue également Jessica Lange. Les années 90 voient Irwin Winkler mener de manière parallèle une carrière de producteur et de réalisateur. En 1996, il passe pour la troisième fois derrière la caméra avec le thriller Traque sur internet et produit dans le même temps La Jurée avec Demi Moore dans le rôle principal.

Il se met ensuite au mélodrame en réalisant Premier regard (1999) avec un Val Kilmer atteint de cécité, et La Maison sur l'océan (2001) avec un Kevin Kline devant faire face à une tragédie familiale. Celui-ci est de nouveau dirigé par Irwin Winkler dans De-lovely, un drame musical sur la vie du jazzman américain Cole Porter présenté en clôture du Festival de Cannes 2004.

En 2006, il met en scène son dernier long métrage de réalisateur, Les Soldats du désert, participe comme producteur délégué au retour de Stallone pour Rocky Balboa et la saga Creed ou encore Le Loup de Wall Street, et finance une exploration du présent et du passé de la ville de New York sous la forme d'une comédie musicale : Fascinating Rhythm.