Né à Buffalo, Kyle Chandler passe son enfance à Loganville, petite ville de Géorgie, au sein de la ferme familiale. Après avoir obtenu son diplôme d’arts dramatiques à l’Université de Géorgie, il est repéré en 1988 par un découvreur de nouveaux talents. L’apprenti comédien part alors s’installer à Los Angeles et décroche ses premiers rôles à la télévision…

Après quelques téléfilms (Unconquered, Quiet Victory), il finit par apparaître furtivement dans des séries comme China Beach ou encore Les Cauchemars de Freddy. En 1990, il devient soldat dans puis joueur de baseball dans Homefront, série acclamée par la critique se déroulant après la Seconde Guerre mondiale. Ce premier rôle régulier lui permet d’être remarqué et il finit par décrocher son premier rôle au cinéma, dans Pure Country.

Sa véritable percée se fait en 1996, avec Demain à la Une. Pendant quatre saisons, il incarne Gary Hobson, un homme qui reçoit chaque matin le journal du lendemain et a la possibilité de changer les événements. Cependant, après la fin du show, la chance n’est plus trop avec Kyle Chandler. Il apparaît dans des projets sans lendemain, comme la sitcom What About Joan avec Joan Cusack, le drama judiciaire The Lyon's Den avec Rob Lowe ou encore deux pilotes non retenus par les chaînes (Capital City et Lies and the Wives We Tell Them To).

En 2005, les spectateurs le redécouvrent dans le blockbuster King Kong, dans lequel il interprète l’acteur populaire qui atterrit sur Skull Island aux côtés de Naomi Watts. Pour autant, c’est encore la télévision qui lui offrira sa chance. En 2006, il apparaît ainsi dans l’épisode post-Superbowl de Grey's Anatomy et reçoit l’Emmy du meilleur guest dans un drama, juste avant d’embrasser, la quarantaine sonnante, le rôle le plus marquant de sa carrière dans Friday Night Lights. Il devient le Coach Eric Taylor dans l’adaptation de Peter Berg de son film homonyme. C’est la reconnaissance totale. Encensée par la critique et par le public, la série dure le temps de cinq saisons et lui vaut une nomination à l’Emmy du meilleur acteur.

En 2007, Peter Berg lui offre à nouveau sa confiance et l'engage pour son long-métrage Le Royaume, puis, en 2008, l'acteur est à nouveau rappelé par le grand écran pour Le Jour où la Terre s'arrêta. En 2010, il est le premier acteur à être casté pour Super 8, le film de J.J. Abrams qui s'impose comme une déclaration d'amour au cinéma de Steven Spielberg.

Dès lors, l'acteur multiplie alors les projets et fait systématiquement les bons choix : on le retrouve notamment dans Argo de Ben Affleck et Zero Dark Thirty de Kathryn Bigelow, deux films très remarqués aux Oscars 2013 et qui remportent plusieurs statuettes. Après avoir donné la réplique aux jeunes comédiens les plus en vue du moment dans The Spectacular Now (Miles Teller, Shailene Woodley, Brie Larson), il figure au casting du Loup de Wall Street de Scorsese, cinq fois nommé aux Oscars. Alors qu'il tient le premier rôle dans la série de Netflix Bloodline, qui connaît un large succès critique, il joue les maris éconduits dans Carol de Todd Haynes, autre film salué par l'Académie. En 2016, il est à l'affiche du remarqué Manchester by the sea de Kenneth Lonergan, avec Casey Affleck et Michelle Williams.