Henry Silva nait à Brooklyn en 1928 de parents siciliens et espagnols. A l'âge de 13 ans, alors qu'il est encore à l'école publique, il choisit d'abandonner les cours pour se dédier au théâtre en prenant des cours d'art dramatique tout en faisant la plonge dans un hôtel de New York. En 1952, il fait sa première apparition non créditée dans le film Viva Zapata ! d'Elia Kazan au côté de Marlon Brando.

En 1955, devenu serveur, Henry Silva se décide à auditionner pour rejoindre l'Actor Studio. Il réussit le concours avec quatre autres prétendants sélectionnés parmi 2 500 candidats. Sa carrière débute à Broadway lorsque le Studio lui propose de jouer sur scène la pièce A Hatful of Rain de Michael V. Gazzo en compagnie de ses collègues Ben Gazzara, Shelley Winters, Harry Guardino et Anthony Franciosa.

Repéré par Hollywood, il commence rapidement sa carrière cinématographique en apparaissant dans divers films tels que Les Bravados de Henry King, Vertes demeures de Mel Ferrer. C'est surtout en 1963 avec Johnny Cool qu'il s'imposera sur les écrans et peaufinera son personnage de tueur froid et cruel.

Il est alors souvent cantonné à des rôles de bandits et de méchants. Mais lorsqu'un producteur Italien lui propose d'interpréter un héros dans le western spaghetti Du sang dans la montagne en 1966, il accepte sans hésiter. Le destin lui donnera raison puisque le film fut un succès au box-office Espagnol, Italien, Allemand et Français. Pour lui commence alors une importante carrière européenne où il s'exilera en Italie pour enchaîner les films commerciaux. C'est à cette période qu'il fera la rencontre de Fernando Di Leo qui l'emploiera essentiellement dans plusieurs rôles de mafieux.

Il fait par la suite son retour aux Etats-Unis dans les années 80 pour enchaîner les films de genres et de série B tout en continuant de jouer dans des productions internationales. Dans la décennie suivante, afin de lui rendre hommage, de nouveaux auteurs lui propose des rôles de truands dans des films comme Dick Tracy de Warren Beatty, The End of Violence de Wim Wenders et Ghost Dog: la voie du samourai de Jim Jarmusch.

Sa dernière apparition fut dans le film Ocean's Eleven de Steven Soderbergh où il jouait son propre rôle. Il a tourné dans plus de 90 films.