Issue d'une célèbre famille d'acteurs comprenant son grand-père Cliff Arquette, son père Lewis Arquette, sa soeur Rosanna Arquette, ses frères Alexis Arquette, David Arquette et Richmond Arquette, Patricia passe sa jeunesse à Los Angeles où elle poursuit sa formation auprès de divers professeurs de grand renom, dont Milton Katselas. Apparaissant pour la première fois au cinéma dans Pretty smart (1986) de Dimitri Logothetis, elle figure également au casting de Freddy 3, les griffes du cauchemar (1987) de Chuck Russell et participe au premier long métrage de Sean Penn, The Indian runner.

Le succès vient en 1993 avec sa performance de call girl sexy et meurtrière aux côtés de Christian Slater dans True romance. Dès lors, cette blonde pulpeuse alterne les genres et joue sous la direction des plus grands : Tim Burton (la comédie Ed Wood), John Boorman (le film d'aventure Rangoon), David Lynch (le film noir mâtiné de fantastique Lost highway), Stephen Frears (le western The Hi-Lo country), Roland Joffé (le thriller Goodbye Lover) et Martin Scorsese (le drame A tombeau ouvert).

En tête d'affiche du thriller mystique de Rupert Wainwright Stigmata (2000), Patricia Arquette n'hésite pas à s'enlaidir pour les besoins de Human nature, une comédie de Michel Gondry avec Tim Robbins et Rhys Ifans. En 2003, faisant preuve de perfectionnisme, elle s'entraîne intensivement pour La Morsure du lézard, l'adaptation du roman Holes de Louis Sachar, alternant séances d'équitation, lancer de couteau et maniement d'armes à feu.

En 2005, elle répond à l'appel du petit écran en acceptant le rôle principal de la série Medium. Son personnage, Allison Dubois, est inspiré d'une véritable voyante qui peut communiquer avec les morts.