A vingt-sept ans, Brenda Blethyn quitte son emploi de secrétaire et s'inscrit dans une école d'art dramatique. Elle devient actrice de théâtre et de télévision en Angleterre. Elle apparaît au cinéma dans Les Sorcières (1990, Nicolas Roeg) et Et au milieu coule une rivière (1992, Robert Redford).

Déjà connue en Grande-Bretagne, elle acquiert une certaine notoriété dans le reste du monde grâce à son rôle dans Secrets et mensonges (1996, Mike Leigh). Pour ce film, elle remporte d'ailleurs le prix d'interprétation féminine au festival de Cannes. Elle poursuit dans la veine d'un cinéma typiquement anglais avec Little Voice (1998, Mark Herman) et Saving Grace (2000, Nigel Cole). Entre rire et émotion, elle incarne avec justesse des personnages de prolétaires confrontées à des situations qui les dépassent. Les rôles de mère paumée semblent lui porter chance : sa performance dans Little Voice lui vaut une nomination à l'Oscar du meilleur second rôle féminin.

Elle fait quelques incursions dans le cinéma américain et notamment dans des films biographiques, tels que Citizen Welles (Benjamin Ross, 1999) et Anne Frank (2001, Robert Dornhelm). En 2002, elle incarne une mère qui prostitue son propre fils dans Sonny, première réalisation de Nicolas Cage. La même année, elle prête sa voix au dessin animé La Famille Delajungle le film.

Deux ans plus tard, elle prêtera à nouveau sa voix pour incarner un des personnages de Winnie l'ourson et l'Efélant. Entre temps, elle aura joué dans la comédie anglaise L' Amour, six pieds sous terre aux côtés d'Alfred Molina et Christopher Walken et le film historique Amour interdit . Son succès grandit encore avec la deuxième mise en scène de l'acteur Kevin Spacey : Beyond the Sea.

Actrice discrète mais méritante, qui plonge dans l'univers du cinéma après une longue expérience des planches ou des plateaux de télévision. Elle représente l'exemple type de l'actrice anglaise distinguée et cynique, souvent drôle. En 2005, elle incarne la mère de Keira Knightley dans l'adaptation du roman de l'Anglaise tout aussi drôle et cynique Jane Austen, Orgueil et préjugés.